Canna·wiki : L’encyclopédie des cannabinoïdes

Le mot a deux usages. En pharmacologie, un cannabinoïde est une molécule qui agit sur les récepteurs cannabinoïdes, principalement CB1 et CB2, deux récepteurs couplés aux protéines G, quelles que soient sa structure et son origine. En chimie des plantes, il désigne aussi les composés apparentés au THC et au CBD, même lorsqu’ils agissent peu sur ces récepteurs, comme le CBD lui-même.^{[1] (référence 1)} La frontière chimique du groupe reste discutée, l’inventaire de référence proposant une définition biogénétique plutôt que purement structurale.^{[1] (référence 1)}

Les phytocannabinoïdes sont produits par Cannabis sativa, qui les accumule surtout dans les trichomes des inflorescences. La structure du Δ⁹-tétrahydrocannabinol (THC), principal composé psychotrope, a été élucidée en 1964 par Yehiel Gaoni et Raphael Mechoulam à l’Institut Weizmann ; celle du cannabidiol (CBD) l’avait été l’année précédente par Raphael Mechoulam et Yuval Shvo.^{[2] (référence 2)[3] (référence 3)} Selon les critères de décompte, on en recense 125 ou plus de 150, à des concentrations très inégales : le THC ou le CBD domine dans la plupart des variétés, les autres n’étant souvent présents qu’à l’état de traces.^{[4] (référence 4)[5] (référence 5)}

La plante ne synthétise pas directement le THC ni le CBD. Elle produit d’abord un précurseur commun, l’acide cannabigérolique (CBGA), souvent appelé « molécule mère ». Trois synthases (THCA-, CBDA- et CBCA-synthase) le convertissent respectivement en acides THCA, CBDA et CBCA, les formes réellement présentes dans la plante fraîche.^{[1] (référence 1)} Ces formes acides sont quasi inactives sur CB1. C’est la décarboxylation, la perte d’un groupe carboxyle (−CO₂) sous l’effet de la chaleur (séchage lent, combustion, cuisson), qui transforme le THCA en THC et le CBDA en CBD. Le CBN n’est pas synthétisé par la plante : il résulte de l’oxydation lente du THC, ce qui en fait un marqueur de vieillissement.

Si la plante agit sur l’humain, c’est que l’organisme possède déjà le système. Le récepteur CB1 a été cloné en 1990 ; il est densément exprimé dans le système nerveux central, où il module la libération des neurotransmetteurs.^{[6] (référence 6)} Le récepteur CB2, identifié en 1993, est surtout porté par les cellules immunitaires et les tissus périphériques.^{[7] (référence 7)}

Les ligands endogènes de ces récepteurs sont les endocannabinoïdes. L’anandamide (AEA), première identifiée, a été isolée en 1992 à partir de cerveau de porc ; son nom vient du sanskrit ananda, « béatitude ».^{[8] (référence 8)} Le second, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), a été décrit en 1995.^{[9] (référence 9)} Ces lipides ne sont pas stockés mais synthétisés à la demande, puis rapidement dégradés : la FAAH hydrolyse l’anandamide, la MAGL le 2-AG.

Au niveau synaptique, ils opèrent par signalisation rétrograde : libérés par le neurone post-synaptique, ils remontent vers le neurone pré-synaptique pour y freiner la libération de neurotransmetteurs.^{[10] (référence 10)} Le système participe ainsi à la modulation de la douleur, de l’humeur, de l’appétit, de la mémoire, du sommeil et de l’inflammation. L’anandamide active aussi le récepteur TRPV1, ce qui la place à la frontière des endocannabinoïdes et des endovanilloïdes.

Les cannabinoïdes de synthèse sont des agonistes conçus en laboratoire (séries JWH du chimiste John W. Huffman, HU de l’Université hébraïque de Jérusalem, ou CP), à l’origine comme outils pharmacologiques pour cartographier les récepteurs. Détournés sous forme de mélanges végétaux à fumer (« Spice », « K2 »), ils présentent une affinité souvent bien supérieure à celle du THC et un profil toxicologique distinct, à l’origine d’intoxications parfois graves.

Les cannabinoïdes semi-synthétiques sont, eux, obtenus par modification chimique d’un cannabinoïde végétal, le plus souvent le CBD extrait du chanvre, d’abord converti en THC : l’hydrogénation de celui-ci donne l’hexahydrocannabinol (HHC), son acétylation le THC-O. Apparus récemment sur le marché, plusieurs ont depuis fait l’objet de mesures de classement (voir Statut légal).

La voie de biosynthèse complète des cannabinoïdes a été reconstituée dans la levure Saccharomyces cerevisiae : à partir d’un sucre simple (le galactose), des souches modifiées produisent le CBGA, puis le THCA, le CBDA et leurs homologues à chaîne courte (THCVA, CBDVA), ainsi que des analogues inexistants dans la nature lorsqu’on nourrit la levure avec d’autres acides gras.^{[11] (référence 11)} Les auteurs y voient une plateforme de production de cannabinoïdes naturels et non naturels, sans culture de plante ni extraction.

En droit français, le CBD n’est pas un stupéfiant. Le Conseil d’État a annulé, le 29 décembre 2022, la disposition de l’arrêté du 30 décembre 2021 qui interdisait la vente aux consommateurs des fleurs et feuilles brutes de cannabis à faible teneur en THC, jugeant cette interdiction générale et absolue disproportionnée.^{[12] (référence 12)} Le même arrêté autorise la culture, l’importation, l’exportation et l’utilisation industrielle et commerciale des seules variétés inscrites à un catalogue français ou européen dont la teneur en Δ⁹-THC n’excède pas 0,3 % ; les extraits sont soumis au même plafond. Ce seuil, a précisé le Conseil d’État, n’est pas un seuil d’innocuité : il permet de distinguer ces variétés des variétés stupéfiantes.^{[12] (référence 12)}

Le cadre évolue toutefois molécule par molécule. L’ANSM a classé le HHC, le HHC-O et le HHC-P comme stupéfiants par une décision du 12 juin 2023, puis, à compter du 3 juin 2024, le H4-CBD, le H2-CBD et une famille de dérivés du benzo[c]chromène, dont le CBN est exclu.^{[13] (référence 13)[14] (référence 14)} Un cannabinoïde légal aujourd’hui peut donc être classé demain : le statut se lit toujours composé par composé.

1. 1.Hanuš L. O., Meyer S. M., Muñoz E., Taglialatela-Scafati O., Appendino G. « Phytocannabinoids: a unified critical inventory. » Natural Product Reports 33, 1357–1392 (2016).
2. 2.Gaoni Y., Mechoulam R. « Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. » Journal of the American Chemical Society 86, 1646–1647 (1964).
3. 3.Mechoulam R., Shvo Y. « Hashish. I. The structure of cannabidiol. » Tetrahedron 19, 2073–2078 (1963).
4. 4.Radwan M. M., Chandra S., Gul S., ElSohly M. A. « Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. » Molecules 26, 2774 (2021).
5. 5.Maioli C., Mattoteia D., Amin H. I. M., Minassi A., Caprioglio D. « Cannabinol: History, Syntheses, and Biological Profile of the Greatest “Minor” Cannabinoid. » Plants 11, 2896 (2022).
6. 6.Matsuda L. A. et al. « Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. » Nature 346, 561–564 (1990).
7. 7.Munro S., Thomas K. L., Abu-Shaar M. « Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. » Nature 365, 61–65 (1993).
8. 8.Devane W. A. et al. « Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. » Science 258, 1946–1949 (1992).
9. 9.Mechoulam R. et al. « Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. » Biochemical Pharmacology 50, 83–90 (1995).
10. 10.Wilson R. I., Nicoll R. A. « Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. » Nature 410, 588–592 (2001).
11. 11.Luo X. et al. « Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast. » Nature 567, 123–126 (2019).
12. 12.Conseil d’État, 1ère–4ème ch. réunies, 29 décembre 2022, n° 444887, annulation de l’arrêté du 30 décembre 2021.
13. 13.ANSM. « L’ANSM classe l’hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants » : HHC, HHC-O et HHC-P, décision du 12 juin 2023.
14. 14.ANSM. « L’ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants » (24 mai 2024) : H4-CBD, H2-CBD et dérivés du benzo[c]chromène, CBN exclu, à compter du 3 juin 2024.