AJA

Formule

C₂₅H₃₆O₄

Masse molaire

400.60 g·mol⁻¹

CAS

137945-48-3

PubChem CID

3083542

Première description

Décrit en 1992 par Sumner Burstein et son équipe à la University of Massachusetts Medical School, dans le prolongement de leurs travaux de 1972 sur le métabolisme du THC : ils avaient établi que le métabolite terminal du THC, l'acide THC-11-oïque, n'était pas psychotrope tout en paraissant anti-inflammatoire. La molécule a ensuite porté les codes de développement CT-3, IP-751, HU-239 et JBT-101, avant d'être renommée lénabasum par Corbus Pharmaceuticals.

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue en laboratoire comme analogue d'un métabolite du THC. Elle n'est pas produite par le chanvre et n'a jamais été isolée d'une plante.

InChIKey

YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'acide ajulémique est un analogue synthétique de l'acide Δ8-THC-11-oïque : même squelette benzo[c]chromène, mais une chaîne latérale 1,1-diméthylheptyle à la place de la chaîne pentyle et une fonction acide carboxylique en position 9. Il agit comme agoniste cannabinoïde à préférence CB2, avec des affinités publiées très dispersées ; Tepper et ses coauteurs (2014) attribuent cette dispersion à une impureté active sur CB1 dans les lots anciens, la matière ultrapure présentant une activité CB1 fortement diminuée. En aval du récepteur CB2, la molécule augmente la production de médiateurs pro-résolutifs comme la 15-désoxy-prostaglandine J2 et la lipoxine A4, et elle se lie directement au récepteur nucléaire PPARγ dont elle est un agoniste partiel. Chez l'animal, les effets typiquement CB1 (catalepsie, hypothermie, analgésie centrale) restent absents aux doses testées, ce qui étaye le caractère non psychotrope. Le bilan clinique, en revanche, est négatif et net : l'essai de phase 3 RESOLVE-1 dans la sclérodermie systémique (2020) et l'essai de phase 3 DETERMINE dans la dermatomyosite (2021) n'ont pas atteint leur critère principal, pas plus qu'un essai de phase 2b dans la mucoviscidose, et le développement a été abandonné. La tolérance était bonne, mais le bénéfice anti-inflammatoire attendu n'a pas été démontré chez l'humain.

Aucune voie biosynthétique connue : l'acide ajulémique ne résulte pas du métabolisme végétal du cannabis. C'est un analogue de l'acide Δ8-THC-11-oïque obtenu par synthèse totale, à partir d'un résorcinol porteur d'une chaîne 1,1-diméthylheptyle et d'un précurseur terpénique. Par rapport au THC, la chaîne pentyle en position 3 est remplacée par cette chaîne ramifiée à sept carbones et le méthyle en position 9 par une fonction acide carboxylique. Tepper et ses coauteurs (2014) ont montré qu'une purification poussée du produit final retire une impureté active sur CB1, ce qui modifie sensiblement le profil pharmacologique mesuré.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue en laboratoire comme analogue d'un métabolite du THC. Elle n'est pas produite par le chanvre et n'a jamais été isolée d'une plante.

Statut

Non listé

Cannabinoïde classique de synthèse, série benzo[c]chromène (dibenzopyrane) partiellement hydrogénée, portant un acide carboxylique en position 9 et une chaîne latérale 1,1-diméthylheptyle.

Voie orale. Dans une étude de doses uniques croissantes menée chez des consommateurs récréatifs de cannabis, le pic plasmatique survient vers 2,5 heures quelle que soit la dose, avec une concentration maximale d'environ 748 nanogrammes par millilitre à 20 mg, de 1 750 à 60 mg et de 2 580 à 120 mg, et une exposition sur vingt-quatre heures qui croît à peu près proportionnellement à la dose. Des doses uniques allant jusqu'à 180 mg ont été tolérées en phase 1. La demi-vie terminale n'est pas rapportée de façon cohérente dans la littérature accessible.

Métabolisme hépatique par les cytochromes P450. Un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie (Fu et ses coauteurs, 2021) répartit la clairance entre CYP2C9 pour environ 51 %, CYP2C8 pour environ 37 % et CYP3A4 pour environ 12 %. Le même modèle prédit une chute marquée de l'exposition en présence d'un inducteur puissant comme la rifampicine, et une hausse modérée avec un inhibiteur comme le fluconazole.

Aux doses thérapeutiques étudiées, la tolérance a été jugée bonne : les effets indésirables les plus souvent rapportés sont la fatigue, les vertiges, la sécheresse buccale et les céphalées, le plus souvent d'intensité légère. Dans une extension en ouvert de trois ans dans la dermatomyosite, aucun décès ni effet indésirable grave n'a été observé et aucun arrêt de traitement n'a été imputé au produit. Le potentiel d'abus a été mesuré dans une étude dédiée chez 56 consommateurs récréatifs de cannabis : à 20 mg, la molécule ne se distingue pas du placebo sur les échelles d'appréciation ; à 60 et 120 mg, elle produit une appréciation dose-dépendante, inférieure à celle de la nabilone mais bien réelle. Les auteurs concluent à un potentiel d'abus non nul aux doses supra-thérapeutiques. Aucune donnée ne documente un usage hors cadre clinique.

Le dosage plasmatique en essai clinique repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Il n'existe pas de test de dépistage dédié : la molécule n'est pas recherchée dans les panels toxicologiques courants, et son comportement face aux immuno-essais cannabinoïdes, qui ciblent le THC-COOH, n'est pas documenté publiquement. En analyse ciblée, la masse moléculaire et la fonction acide portée par le squelette benzo[c]chromène la séparent nettement du THC et de ses métabolites.

1. 1.PubChem CID 3083542 : lénabasum (acide ajulémique), identifiants et propriétés
2. 2.Tepper, Zurier & Burstein (2014), Bioorg Med Chem : l'acide ajulémique ultrapur a une sélectivité CB2 améliorée et une activité CB1 réduite
3. 3.Burstein (2021), Mol Pharmacol : mécanismes moléculaires de la résolution de l'inflammation par le lénabasum (éicosanoïdes pro-résolutifs)
4. 4.Ambrosio et coll. (2007), J Biol Chem : structure cristallographique du domaine de liaison de PPARγ humain en complexe avec l'acide ajulémique
5. 5.Fu et coll. (2021) : modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie et interactions médicamenteuses du lénabasum (CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4)PMID 34143391
6. 6.Luba et coll. (2024), PMC : évaluation du potentiel d'abus du lénabasum chez 56 consommateurs récréatifs de cannabis (doses, Cmax, Tmax)
7. 7.Stone et coll. (2024), PMC : sécurité et efficacité à long terme du lénabasum dans la dermatomyosite (extension en ouvert de trois ans)
8. 8.ANSM : liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16/02/2026 (clause générique benzo[c]chromène, annexe IV)
9. 9.ANSM : décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants
10. 10.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (Légifrance, version consolidée)
11. 11.Corbus Pharmaceuticals : résultats principaux de l'essai de phase 3 RESOLVE-1 du lénabasum dans la sclérodermie systémique (8 septembre 2020)