ABX-1431.Dit aussi elcubragistat

L'elcubragistat est un carbamate d'hexafluoroisopropyle qui inhibe de façon irréversible la monoacylglycérol lipase (MAGL ou MGLL), enzyme responsable de la dégradation du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) (Cisar et coll. 2018). Aucune affinité propre pour CB1 ou CB2 n'est rapportée : ses effets passeraient par l'accumulation du 2-AG, agoniste endogène du CB1. Le profilage protéique fondé sur l'activité montre une sélectivité marquée au sein des sérine hydrolases, avec une IC50 de 14 nM sur la MGLL humaine contre 2,7 µM sur l'ABHD6 et plus de 10 µM sur la FAAH. Chez le rongeur, l'inhibition de la MGLL cérébrale survient à des doses de 0,5 à 1,4 mg/kg (ED50), s'accompagne d'une hausse du 2-AG cérébral et d'une réduction du comportement douloureux dans le test de la formaline chez le rat (Cisar et coll. 2018). Chez l'humain, une étude croisée de phase 1b sur 20 adultes atteints du syndrome de Gilles de la Tourette a montré une réduction des tics sur certaines échelles après une dose unique (Müller-Vahl et coll. 2022), mais l'essai contrôlé de douze semaines sur 49 adultes n'a mis en évidence aucune efficacité : l'écart sur le score total de tics à la semaine 8 était de 3,0 points en faveur du placebo (Müller-Vahl et coll. 2021). La molécule reste un outil pharmacologique du système endocannabinoïde, sans efficacité clinique établie et sans autorisation de mise sur le marché.

Provenance

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue en laboratoire pharmaceutique comme outil d'étude du système endocannabinoïde, puis développée comme médicament expérimental. Elle n'entre dans aucun produit de consommation.

Première description

Décrite en 2018 par l'équipe d'Abide Therapeutics (Cisar et coll., Journal of Medicinal Chemistry) comme inhibiteur de la MGLL et candidat clinique, dont le profilage protéique fondé sur l'activité a confirmé la sélectivité. Le développement clinique est ensuite passé chez Lundbeck sous le code Lu AG06466 ; la dénomination commune internationale est elcubragistat.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Il s'agit d'un carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipérazine N-benzylée, assemblé par synthèse organique.

Union européenne

Médicament expérimental, étudié dans des essais cliniques enregistrés sur ClinicalTrials.gov (NCT03625453, NCT05201092, NCT04405323) ; aucune autorisation de mise sur le marché.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), et sa structure (carbamate de pipérazine) n'appartient à aucune des familles génériques de l'annexe IV. Médicament expérimental, sans autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur d'enzyme

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Elcubragistat (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Carbamate d'hexafluoroisopropyle greffé sur une pipérazine N-benzylée portant un motif pyrrolidine et un groupe trifluorométhyle. Inhibiteur covalent de sérine hydrolase, sans parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques.

Administration par voie orale (essais cliniques et études chez le rongeur). Deux essais de phase 1 chez le volontaire sain, enregistrés sur ClinicalTrials.gov, ont étudié le devenir de la molécule : un bilan de masse avec du Lu AG06466 marqué au carbone 14 (NCT05201092) et l'effet de l'itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, sur sa pharmacocinétique (NCT04405323). Chez le rat, l'étude de Heins et coll. (2025) a mesuré les concentrations maximales de 2-AG dans l'amygdale entre 2 et 4 heures après la prise orale. L'inhibition de la MGLL étant irréversible, l'effet biologique dépend du renouvellement de l'enzyme. Les paramètres pharmacocinétiques humains détaillés n'ont pas été retrouvés dans les sources ouvertes.

L'essai d'interaction avec l'itraconazole (NCT04405323) désigne le Lu AG06988 comme principal produit de dégradation du Lu AG06466, et un essai de bilan de masse a été mené chez l'homme sain (NCT05201092). In vitro, l'elcubragistat n'inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 3A4 et 3A5 jusqu'à 50 µM et inhibe le CYP2D6 avec une IC50 de 6,5 µM (valeurs ChEMBL, Cisar et coll. 2018).

Dans la phase 1b croisée sur 20 adultes atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (dose unique), les événements indésirables les plus fréquents étaient des céphalées, de la somnolence et de la fatigue (Müller-Vahl et coll. 2022) ; l'essai contrôlé de douze semaines a jugé le traitement globalement sûr (Müller-Vahl et coll. 2021). Chez la souris modèle du syndrome de Dravet, un traitement subchronique par ABX-1431 a augmenté la fréquence des crises spontanées tout en réduisant leur sévérité (Anderson et coll. 2022). Les données humaines de sécurité à long terme manquent.

1. 1Cisar JS et coll., Identification of ABX-1431, a Selective Inhibitor of Monoacylglycerol Lipase and Clinical Candidate for Treatment of Neurological Disorders, J Med Chem 2018 (nouvel onglet)PMID 30067909
2. 2Müller-Vahl KR et coll., Monoacylglycerol Lipase Inhibition in Tourette Syndrome: A 12-Week, Randomized, Controlled Study, Mov Disord 2021 (nouvel onglet)PMID 34117788
3. 3Müller-Vahl KR et coll., Endocannabinoid Modulation Using Monoacylglycerol Lipase Inhibition in Tourette Syndrome: A Phase 1 Randomized, Placebo-Controlled Study, Pharmacopsychiatry 2022 (nouvel onglet)PMID 34847610
4. 4Heins MS et coll., Neurochemical in vivo microdialysis and postmortem tissue analysis of amygdala endocannabinoid levels after MAGL- and FAAH-inhibition in rodents, Neurochem Int 2025 (nouvel onglet)PMID 40494414
5. 5Anderson LL et coll., The endocannabinoid system impacts seizures in a mouse model of Dravet syndrome, Neuropharmacology 2022 (nouvel onglet)PMID 34822817
6. 6ChEMBL, fiche elcubragistat CHEMBL3945728 (données d'activité MGLL, ABHD6, FAAH) (nouvel onglet)
7. 7PubChem, composé CID 71657619 (elcubragistat) (nouvel onglet)
8. 8ClinicalTrials.gov NCT03625453, essai de phase 2 d'ABX-1431 dans le syndrome de Gilles de la Tourette (nouvel onglet)
9. 9ClinicalTrials.gov NCT05201092, étude de bilan de masse au carbone 14 du Lu AG06466 chez l'homme sain (nouvel onglet)
10. 10ClinicalTrials.gov NCT04405323, effet de l'inhibition du CYP3A4 par l'itraconazole sur le Lu AG06466 (nouvel onglet)

SMILES

C1CCN(C1)C2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)CN3CCN(CC3)C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.