11-OH-HHC

Formule

C₂₁H₃₂O₃

Masse molaire

332.50 g·mol⁻¹

CAS

64663-39-4

PubChem CID

127684

Première description

Les hexahydrocannabinols hydroxylés sur le méthyle en C11 apparaissent dans les travaux de relation structure-activité menés sur les cannabinoïdes dans les années 1970 et 1980, notamment ceux de Raphael Mechoulam et de ses collaborateurs sur les exigences stéréochimiques de l'activité cannabinoïde (1980) puis les essais de discrimination pharmacologique de Järbe et coll. chez le rat et le pigeon (1986). Le numéro d'enregistrement CAS remonte à cette période. Le composé n'a toutefois été formellement identifié comme métabolite humain qu'en 2023 : dans les urines après consommation contrôlée de HHC (Schirmer et coll.), puis dans le sang de conducteurs positifs au delta-9-THC, où Falck Jørgensen et coll. l'ont décrit comme un métabolite humain nouveau du delta-9-THC lui-même.

Origine

Aucune occurrence naturelle documentée : la molécule n'a jamais été détectée dans le plant de cannabis ni dans ses extraits. Le 11-OH-HHC est un produit du métabolisme des mammifères, formé dans le foie à partir de l'hexahydrocannabinol (HHC), cannabinoïde hémisynthétique obtenu par hydrogénation de précurseurs du chanvre, et accessoirement à partir du delta-9-THC. Il est également disponible comme étalon analytique de synthèse pour les laboratoires de toxicologie.

InChIKey

LXSFNMQURHTPIT-BRWVUGGUSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 11-OH-HHC est le métabolite hydroxylé en C11 de l'hexahydrocannabinol, équivalent direct du 11-OH-THC dans la série saturée. Comme le HHC dont il dérive, il existe sous deux épimères en C9 : la littérature de pharmacologie comportementale indique que la forme 9R, ou 9bêta, conserve une activité comparable à celle du HHC sur les récepteurs CB1 et CB2, tandis que la forme 9S, ou 9alpha, est nettement moins active. Aucune constante d'affinité publiée n'existe pour la molécule elle-même, et son activité sur les autres cibles souvent citées du système endocannabinoïde, TRPV1, GPR55, PPAR gamma ou 5-HT1A, n'a pas été mesurée. Ce qui est solidement établi relève de la pharmacocinétique et de la toxicologie analytique : le composé se forme par oxydation hépatique, principalement via le CYP3A4, il est ensuite oxydé en acide 11-nor-9-carboxy-HHC inactif puis massivement glucuroconjugué, et il compte parmi les métabolites urinaires les plus constants après consommation de HHC. Il se forme aussi à partir du delta-9-THC, ce qui interdit d'en faire à lui seul la preuve d'une consommation de HHC. Les données cliniques portant sur le 11-OH-HHC administré seul manquent : sa contribution aux effets ressentis est déduite du parallèle avec le 11-OH-THC, elle n'est pas démontrée.

Il n'existe pas de voie de biosynthèse végétale pour cette molécule : elle se forme dans l'organisme, pas dans la plante. Après ingestion ou inhalation, le HHC subit une hydroxylation du méthyle porté par le carbone 9 sous l'action des cytochromes P450 hépatiques, principalement le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C9 et du CYP2C19, ce qui donne le 11-OH-HHC. Une seconde voie a été mise en évidence chez l'humain à partir du delta-9-THC : le 11-OH-THC y subit une réduction de la double liaison 9,10, aboutissant aux mêmes structures hexahydro, avec une nette préférence pour l'épimère 9R. Sur le plan préparatif, les étalons analytiques relèvent de l'hydrogénation catalytique de dérivés cannabinoïdes suivie d'une fonctionnalisation en C11.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Aucune occurrence naturelle documentée : la molécule n'a jamais été détectée dans le plant de cannabis ni dans ses extraits. Le 11-OH-HHC est un produit du métabolisme des mammifères, formé dans le foie à partir de l'hexahydrocannabinol (HHC), cannabinoïde hémisynthétique obtenu par hydrogénation de précurseurs du chanvre, et accessoirement à partir du delta-9-THC. Il est également disponible comme étalon analytique de synthèse pour les laboratoires de toxicologie.

Statut

Non listé

Métabolite hydroxylé de la série hexahydrocannabinol : noyau dibenzopyrane de type benzo[c]chromène dont le cycle carbocyclique est totalement saturé, chaîne latérale pentyle en position 3, groupe hydroxyle phénolique en position 1, deux méthyles géminés en position 6 et fonction hydroxyméthyle en position 9 (carbone dit C11). Le carbone 9 est un centre stéréogène, ce qui donne deux épimères, 9R et 9S, également notés 9bêta et 9alpha.

Les données proviennent d'études d'administration contrôlée de HHC, pas du métabolite pris isolément. Après ingestion, le 11-OH-HHC apparaît dans le sérum avec un maximum atteint vers deux à trois heures, à des concentrations du même ordre de grandeur que celles du HHC lui-même, ce qui reflète un effet de premier passage hépatique marqué. Après inhalation, le profil s'inverse : le composé parent culmine en quelques minutes à des niveaux bien supérieurs, alors que le métabolite reste minoritaire. La demi-vie sérique du HHC est de l'ordre de deux heures ; celle de l'acide carboxylique terminal, produit de dégradation du 11-OH-HHC, dépasse deux jours. Le HHC reste détectable dans le sérum jusqu'à environ 48 heures et ses métabolites dans les urines jusqu'à cinq jours ; dans la salive, seul le composé parent est retrouvé, pendant cinq à huit heures. Les deux épimères ne se comportent pas de la même façon, l'épimère 9R présentant une exposition systémique supérieure à celle de l'épimère 9S.

Le 11-OH-HHC est lui-même un métabolite intermédiaire, situé entre le HHC et son produit d'élimination final. Formé par oxydation du méthyle en C11, il est ensuite oxydé en acide 11-nor-9-carboxy-hexahydrocannabinol (HHC-COOH), considéré comme inactif, ce qui raccourcit sa persistance dans l'organisme. La phase II domine ensuite : dans des urines non hydrolysées, la quasi-totalité des métabolites hydroxylés circule sous forme glucuroconjuguée. D'autres hydroxylations concurrentes touchent la chaîne latérale pentyle, notamment en position 5'. Les deux épimères, 9R et 9S, ont été confirmés dans les urines humaines, avec prédominance de la forme 9R. Point important pour l'interprétation : le 11-OH-HHC se forme aussi à partir du delta-9-THC, par réduction du 11-OH-THC, et il a été retrouvé dans une fraction des cas positifs au THC sans consommation déclarée de HHC.

Aucune étude de toxicité ne porte sur le 11-OH-HHC administré seul : les données humaines manquent pour la molécule isolée. Les signaux disponibles concernent les produits à base de HHC dans leur ensemble. L'agence européenne des drogues décrit des réactions indésirables allant de troubles légers à des intoxications sévères nécessitant une prise en charge hospitalière, ainsi qu'une préoccupation quant au déclenchement d'épisodes psychotiques et à un potentiel d'abus et de dépendance rapprochés de ceux du delta-9-THC. Des cas cliniques publiés rapportent des sédations prolongées, des pertes de connaissance et des convulsions après ingestion d'homologues du HHC à chaîne latérale allongée. La forte variabilité de composition des produits commercialisés, parfois très concentrés ou contenant des cannabinoïdes non déclarés, est identifiée comme un facteur aggravant, en particulier pour les formes comestibles dont l'effet retardé favorise les surconsommations. En tant que métabolite actif formé en quantité notable après ingestion, le 11-OH-HHC participe vraisemblablement aux effets observés, mais cette contribution n'a jamais été quantifiée.

Le 11-OH-HHC se recherche par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ou par GC-MS, dans le sérum et surtout dans les urines. Des méthodes validées depuis 2023 séparent les deux épimères, 9R et 9S, tous deux retrouvés en quantités appréciables après consommation orale ou inhalée de HHC. Comme la quasi-totalité du métabolite circule glucuroconjuguée, une hydrolyse préalable est nécessaire pour le quantifier. Il figure parmi les rares métabolites présents dans la totalité des échantillons urinaires examinés lors des études de métabolisme, ce qui en fait un marqueur urinaire de consommation recommandé, souvent plus abondant que l'acide carboxylique correspondant. Une réserve importante s'impose toutefois : puisque le composé se forme également à partir du delta-9-THC, sa seule présence ne suffit pas à établir une consommation de HHC lorsque celle du THC ne peut être exclue. Les réactivités croisées de ce métabolite avec les immunoessais cannabinoïdes de dépistage ont fait l'objet d'évaluations spécifiques.

1. 1.Falck Jørgensen C, Schou Rasmussen B, Linnet K, Thomsen R. Evidence of 11-Hydroxy-hexahydrocannabinol and 11-Nor-9-carboxy-hexahydrocannabinol as Novel Human Metabolites of Δ9-Tetrahydrocannabinol. Metabolites, 2023.PMID 38132851
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7. 7.Thomsen R, Axelsen TM, Løkken N, et coll. Prolonged sedation and unconsciousness after intoxication with HHC-C8. Toxicology Reports, 2025.PMID 39897393
8. 8.Mechoulam R, et coll. Stereochemical requirements for cannabinoid activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1980.PMID 7420350
9. 9.Järbe TU, Hiltunen AJ, Lander N, Mechoulam R. Cannabimimetic activity of cannabidiol monomethyl ether and two stereoisomeric hexahydrocannabinols in rats and pigeons. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986.PMID 3020594
10. 10.ANSM. Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990).
11. 11.ANSM. L'ANSM classe l'hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants, 12 juin 2023.
12. 12.EUDA. New psychoactive substances, the current situation in Europe, European Drug Report 2026.
13. 13.PubChem. 7-Hydroxyhexahydrocannabinol, CID 127684, National Library of Medicine.