AM356

Méthanandamide

(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]icosa-5,8,11,14-tetraenamide

Alias.(R)-methanandamide · AM-356 · AM356 · R-(+)-méthanandamide · arachidonyl-1'-hydroxy-2'-propylamide · N-[(1R)-2-hydroxy-1-méthyléthyl]arachidonoylamide

Analogue synthétique de l'anandamide, résistant à la FAAH, agoniste CB1 sélectif réservé au laboratoire.

Niveau de détail

Avertissement réduction des risques

Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine. Composé extrêmement puissant : effets sévères, convulsions, décès rapportés dans la littérature.

Identifiants

Formule: C₂₃H₃₉NO₂
Masse molaire: 361.60 g·mol⁻¹
CAS: 157182-49-5
PubChem CID: 6321351
Première description: Décrite en 1994 par V. Abadji, S. Lin, G. Taha, G. Griffin, L. A. Stevenson, R. G. Pertwee et A. Makriyannis dans le Journal of Medicinal Chemistry. L'article présentait quatre congénères chiraux de l'anandamide, parmi lesquels le (R)-méthanandamide s'est distingué par une meilleure affinité et une stabilité métabolique nettement supérieure.
Origine: Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle connue dans le chanvre ni dans les tissus humains. Elle a été créée comme réactif de pharmacologie pour étudier le système endocannabinoïde, et elle n'est distribuée que comme produit chimique de laboratoire.
InChIKey: SQKRUBZPTNJQEM-FQPARAGTSA-N

En clair

Le méthanandamide est une molécule de laboratoire, fabriquée par synthèse : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans le corps humain. Les chimistes l'ont conçue comme une copie renforcée de l'anandamide, une substance que le cerveau produit naturellement mais qui est détruite en quelques instants. Cette copie résiste bien mieux aux enzymes, ce qui en fait un outil de recherche et non un produit destiné à la consommation.

Récepteurs et activité

CB1
Ki de 17,9 à 20 nM sur membranes de cerveau de rat, déplacement du [3H]CP-55940 en présence de PMSFAgoniste
CB2
Ki de 815 à 868 nM sur membranes de rate de sourisAgoniste
GPR55
Agoniste
TRPV1
Agoniste
TASK-1 (K2P3.1)
pIC50 voisin de 6,2 sur le canal TASK-1 humainAntagoniste

Agoniste
Agoniste partiel
Antagoniste
Modulateur
Agoniste inverse

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Signature subjective

Survolez un axe pour lire la définition.

Apaisement
20
Clarté
6
Sommeil
18
Appétit
22
High
8

Estimation éditoriale, non clinique.

Pharmacologie

Le méthanandamide, ou AM-356, est l'analogue alpha méthylé chiral de l'anandamide. Le méthyle placé en alpha de la fonction amide gêne l'approche de l'amide hydrolase des acides gras (FAAH) : sur microsomes de cerveau de rat, la vitesse relative d'hydrolyse tombe autour de 2,4 pour cent de celle de l'anandamide. Cette stabilité s'accompagne d'une affinité accrue pour le récepteur CB1, avec un Ki de 17,9 à 20 nM sur membranes de cerveau de rat contre environ 78 nM pour l'anandamide, tandis que l'affinité pour CB2 reste faible, de l'ordre de 815 à 868 nM sur rate de souris. Chez le rongeur, la molécule reproduit la tétrade cannabinoïde classique : hypothermie, hypokinésie, immobilité sur anneau et antinociception. D'autres cibles ont été rapportées : activation du récepteur orphelin GPR55 dans les neurones des ganglions rachidiens, blocage des canaux potassiques de fond TASK-1 et TASK-3, et une composante sensible à la capsazépine qui suggère une contribution de TRPV1 dans certains tissus. Le méthanandamide induit par ailleurs l'expression de la cyclo-oxygénase-2 dans des cellules de neurogliome humain, par un mécanisme indépendant des récepteurs cannabinoïdes. Toute cette pharmacologie est préclinique : les données humaines manquent, aucun essai clinique n'ayant été conduit sur cette substance.

Sources clés.

Origine (outil de recherche)

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Elle est obtenue par couplage chimique de l'acide arachidonique avec le (R)-2-amino-1-propanol, ce qui installe le méthyle chiral porté par la tête éthanolamide.

Cadre légal

France

Le méthanandamide n'est nommé dans aucune annexe de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants. Il n'est pas davantage atteint par la clause générique de l'annexe IV, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers, leurs sels ainsi que les sels des dérivés précités : chimiquement, il s'agit d'un amide d'acide gras et non d'un dérivé du THC. Le statut applicable est donc celui d'une substance non classée. Cela ne veut pas dire qu'elle soit autorisée à la consommation : elle ne dispose d'aucune autorisation de mise sur le marché comme médicament, ne figure sur aucune liste d'ingrédients admis en alimentation ou en cosmétique, et n'est commercialisée qu'à titre de réactif de laboratoire, en dehors de tout usage humain.

Union européenne

Le méthanandamide ne figure pas parmi les substances placées sous contrôle à l'échelle de l'Union européenne : il ne fait l'objet ni d'une mesure adoptée au titre du dispositif européen sur les nouvelles substances psychoactives, ni d'une inscription aux tableaux des conventions internationales de 1961 et de 1971. Chaque État membre conserve la faculté d'appliquer sa propre liste nationale. En pratique, la molécule circule comme produit chimique destiné à la recherche, sans statut de denrée alimentaire ni d'ingrédient cosmétique, et son incorporation dans un produit de consommation serait irrégulière.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classification structurelle

Classe: Modulateur ECS (recherche)
Origine: Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle connue dans le chanvre ni dans les tissus humains. Elle a été créée comme réactif de pharmacologie pour étudier le système endocannabinoïde, et elle n'est distribuée que comme produit chimique de laboratoire.
Statut: Non listé

Amide d'acide gras appartenant aux N acyléthanolamines : une chaîne arachidonoyle de vingt carbones portant quatre doubles liaisons cis, reliée à une tête éthanolamide qui porte un méthyle de configuration R en alpha de l'azote. Ce méthyle constitue la seule différence structurale avec l'anandamide.

Pharmacocinétique

Les données humaines manquent : aucune étude de pharmacocinétique clinique n'a été publiée. Chez le rongeur, l'administration par voie intraveineuse ou intrapéritonéale produit des effets cannabinoïdes plus durables que ceux de l'anandamide, conséquence directe de la résistance à l'hydrolyse enzymatique. La molécule est très lipophile et se manipule en solution alcoolique ou en émulsion. Aucune donnée de biodisponibilité orale, de distribution tissulaire ou de demi-vie plasmatique n'est disponible chez l'humain.

Métabolisme

La molécule a été conçue pour échapper à l'amide hydrolase des acides gras (FAAH). Sur microsomes de cerveau de rat, la vitesse relative d'hydrolyse se situe autour de 2,4 pour cent de celle de l'anandamide, avec une constante de Michaelis voisine de 33 micromolaire. La comparaison des affinités CB1 mesurées en présence et en l'absence de PMSF, un inhibiteur de protéases à sérine, confirme cette stabilité : l'écart observé reste faible, alors qu'il est marqué pour l'anandamide. Le méthanandamide augmente aussi l'expression de la cyclo-oxygénase-2 dans des cellules de neurogliome humain, par une voie indépendante des récepteurs cannabinoïdes. Le devenir métabolique chez l'humain n'a jamais été décrit.

Toxicologie et risques

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe : le méthanandamide n'a jamais fait l'objet d'un essai clinique et n'est pas destiné à l'ingestion. Chez l'animal anesthésié, il provoque une réponse tensionnelle biphasique, une hausse de la pression artérielle suivie d'une baisse, largement dépendante du récepteur CB1. Sur cellules épithéliales alvéolaires de rat, il augmente la perméabilité paracellulaire sans réduire la viabilité cellulaire. Chez le rat, une injection unique diminue l'activité des cellules C thyroïdiennes et la calcitonine circulante. Ces signaux précliniques ne permettent aucune extrapolation à l'humain, et la marge de sécurité reste inconnue.

Détection et analyse

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule. Les immunoessais cannabis usuels visent le métabolite carboxylé du THC et ne la détectent pas. L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse : des spectres de référence en GC-MS et en spectrométrie de masse en tandem sur l'ion protoné sont déposés dans les banques publiques. Aux États-Unis, AM-356 figure depuis avril 2011 dans la catégorie de rapportage NFLIS consacrée aux cannabinoïdes de synthèse, ce qui reflète une convention de classement des laboratoires de police scientifique et non une mesure réglementaire de classement.