AM404.

AM404 a été décrit comme inhibiteur de l'accumulation de l'anandamide dans les neurones et les astrocytes : il n'active pas lui-même les récepteurs cannabinoïdes, mais renforce les réponses à l'anandamide in vitro et in vivo (Beltramo et coll., Science 1997, PMID 9262477). Sa pharmacologie s'est ensuite révélée plus large : il active le canal TRPV1 (Högestätt et coll. 2005 ; Stueber et coll. 2018, activation à partir de 1 µM) et inhibe les COX-1 et COX-2 purifiées. Sa notoriété tient surtout à sa seconde identité : en 2005, la conjugaison du p-aminophénol à l'acide arachidonique par la FAAH a été mise en évidence dans le cerveau et la moelle épinière de la souris, faisant d'AM404 un métabolite bioactif du paracétamol (Högestätt et coll., J Biol Chem 2005, PMID 15987694), candidat à l'explication de l'action centrale de cet antalgique (revue de Mallet et coll. 2023). Chez le rat recevant du paracétamol à 20 mg/kg, AM404 atteint 150 pg/g dans le cerveau (Muramatsu et coll. 2016). Chez l'humain, il a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien après du paracétamol ; aucune administration directe d'AM404 à l'humain n'a été retrouvée dans les sources consultées. Un signal d'abus mérite d'être noté : le composé a été auto-administré par voie intraveineuse chez le singe écureuil et a réamorcé la recherche de drogue, effets réduits par un antagoniste CB1 (Schindler et coll. 2016, PMID 26803499).

Provenance

AM404 n'existe ni dans le cannabis ni dans aucune autre plante. C'est une molécule de synthèse, amide de l'acide arachidonique et du 4-aminophénol. Elle se forme aussi dans le système nerveux après une prise de paracétamol : le paracétamol, désacétylé en p-aminophénol dans le foie, est conjugué à l'acide arachidonique dans le cerveau et la moelle épinière par la FAAH (Högestätt et coll. 2005) ; chez l'humain, AM404 a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien après une dose unique de 1 g de paracétamol, chez 17 des 26 patients étudiés (Sharma et coll. 2017, rapporté par la revue de Mallet et coll. 2023).

Première description

AM404 a été décrit en 1997 dans Science par Marcello Beltramo, Daniele Piomelli et Alexandros Makriyannis, comme premier inhibiteur sélectif du transport membranaire de l'anandamide ; son nom vient de la série de composés « AM » du laboratoire de Makriyannis. En 2005, l'équipe d'Edward Högestätt et de Peter Zygmunt a montré que la même molécule se forme dans le système nerveux à partir du paracétamol, ce qui a fait passer AM404 du statut d'outil pharmacologique à celui de métabolite actif d'un médicament courant.

Aucune voie végétale : AM404 ne provient pas du cannabis. Sa seule formation naturelle documentée est métabolique, chez le mammifère. Après ingestion de paracétamol, la désacétylation libère le p-aminophénol, qui est conjugué à l'acide arachidonique dans le cerveau et la moelle épinière par l'amide hydrolase des acides gras (FAAH). Cette conjugaison est absente chez les souris dépourvues de FAAH, ce qui désigne cette enzyme comme responsable de la réaction (Högestätt et coll. 2005).

Union européenne

Aucune autorisation de mise sur le marché comme médicament. Réactif de laboratoire ; aucun classement spécifique de la molécule n'a été retrouvé dans les sources consultées.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026) ; sa structure (amide d'acide gras, sans noyau benzo[c]chromène) n'entre dans aucune des familles génériques de l'annexe IV. Réactif de recherche, sans autorisation de mise sur le marché comme médicament.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur de transport

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

AM404 (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

N-acylphénolamine : amide formé entre l'acide arachidonique et le 4-aminophénol. La molécule reprend la chaîne grasse polyinsaturée en C20 de l'anandamide, mais le groupement éthanolamine y est remplacé par un noyau phénolique para-hydroxylé, ce qui la range parmi les analogues synthétiques des N-acyléthanolamines plutôt que parmi les cannabinoïdes terpénophénoliques du cannabis.

Les paramètres pharmacocinétiques d'AM404 chez l'humain ne sont pas établis. Ce qui est documenté concerne sa formation à partir du paracétamol. Chez le rat recevant 20 mg/kg de paracétamol, une dose proche de celles de la pratique humaine, la concentration maximale d'AM404 dans le cerveau est de 150 pg/g, contre 15,8 µg/g pour le paracétamol, soit environ cent mille fois moins ; le temps du pic est de 0,25 heure pour les deux (Muramatsu et coll. 2016). Chez l'humain, AM404 a été retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien de 17 des 26 patients ayant reçu 1 g de paracétamol (Sharma et coll. 2017, rapporté par Mallet et coll. 2023). Aucune demi-vie, aucune clairance et aucune biodisponibilité ne sont publiées.

AM404 est lui-même un métabolite, formé par la FAAH à partir du p-aminophénol issu de la désacétylation du paracétamol (Högestätt et coll. 2005). Son propre devenir métabolique n'a pas été retrouvé dans les sources ouvertes consultées.

Le profil de sécurité d'AM404 chez l'humain est inconnu. Les signaux disponibles viennent de l'animal. Chez le singe écureuil, AM404 administré par voie intraveineuse a maintenu un comportement d'auto-administration et a réamorcé la recherche de drogue précédemment associée aux cannabinoïdes ou à la cocaïne, deux effets réduits par le rimonabant, antagoniste du CB1 ; les auteurs en concluent que les composés qui renforcent l'action de l'anandamide peuvent présenter un potentiel d'abus (Schindler et coll. 2016). Dans des cellules exprimant le TRPV1 humain et dans des neurones sensitifs de rongeur, l'entrée de calcium et la mort cellulaire provoquées par AM404 passent par le TRPV1 (Stueber et coll. 2018). AM404 est un réactif de laboratoire, non destiné à l'usage humain.

1. 1Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition. Science. 1997;277(5329):1094-7. (nouvel onglet)PMID 9262477
2. 2Högestätt ED, Jönsson BAG, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem. 2005;280(36):31405-12. (nouvel onglet)PMID 15987694
3. 3Mallet C, Desmeules J, Pegahi R, Eschalier A. An updated review on the metabolite (AM404)-mediated central mechanism of action of paracetamol (acetaminophen): experimental evidence and potential clinical impact. J Pain Res. 2023;16:1081-1094. (nouvel onglet)PMID 37016715
4. 4Schindler CW, Scherma M, Redhi GH, Vadivel SK, Makriyannis A, Goldberg SR, Justinova Z. Self-administration of the anandamide transport inhibitor AM404 by squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(10):1867-77. (nouvel onglet)PMID 26803499
5. 5Muramatsu S, Shiraishi S, Miyano K, et al. Metabolism of AM404 from acetaminophen at human therapeutic dosages in the rat brain. Anesth Pain Med. 2016;6(1):e32873. (nouvel onglet)PMID 27110534
6. 6Stueber T, Meyer S, Jangra A, Hage A, Eberhardt M, Leffler A. Activation of the capsaicin-receptor TRPV1 by the acetaminophen metabolite N-arachidonoylaminophenol (AM404). Life Sci. 2018;194:67-74. (nouvel onglet)PMID 29273526
7. 7PubChem, fiche composé CID 6604822 (AM404), National Library of Medicine. (nouvel onglet)
8. 8ChEMBL, enregistrement CHEMBL39878 (AM404), European Bioinformatics Institute. (nouvel onglet)

SMILES

CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.