APD371.Olorinab (APD371)

L'olorinab est un agoniste entier et hautement sélectif du récepteur cannabinoïde CB2, conçu pour agir en périphérie. Sur systèmes recombinants, sa concentration efficace médiane est de 6,2 nM sur le CB2 humain et de 7,6 nM sur le CB2 de rat, avec un effet maximal égal ou légèrement supérieur à celui du CP-55,940, tandis qu'aucune activation du CB1 n'est mesurée en dessous de 10 000 nM, soit une sélectivité fonctionnelle supérieure à 1 000 fois (Han et coll. 2017). Le rapport cerveau sur plasma mesuré chez le rat, de l'ordre de 0,04, indique une pénétration cérébrale faible. Chez le rongeur, la molécule a réduit l'hypersensibilité viscérale dans des modèles de colite et d'hypersensibilité viscérale chronique, sans effet chez les animaux témoins, de façon dépendante du CB2 (Castro et coll. 2022). Chez l'humain, une étude de phase 2a randomisée en ouvert chez quatorze patients atteints de maladie de Crohn a montré une baisse des scores de douleur abdominale, sans groupe témoin (Yacyshyn et coll. 2021). L'essai contrôlé de phase 2b CAPTIVATE, conduit chez 273 personnes atteintes du syndrome de l'intestin irritable, n'a pas atteint son critère principal : la variation du score de douleur abdominale moyenne à douze semaines ne différait pas du placebo pour les trois doses étudiées ; seule une analyse de sous-groupe prédéfinie (douleur initiale élevée) était favorable à la dose la plus forte (Chang et coll. 2023). L'efficacité clinique n'est donc pas établie, et aucun essai de phase 3 n'a été retrouvé dans les sources consultées.

Provenance

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue dans un laboratoire pharmaceutique comme candidat médicament ciblant le récepteur CB2 en périphérie, puis évaluée chez l'humain dans la douleur abdominale de la maladie de Crohn et du syndrome de l'intestin irritable. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'est commercialisée nulle part.

Première description

Décrite en 2017 par l'équipe d'Arena Pharmaceuticals (San Diego), sous la référence APD371, dans un article de Han et coll. paru dans ACS Medicinal Chemistry Letters. La molécule y correspond au composé 6 d'une série optimisée pour l'agonisme du récepteur CB2, retenue comme candidat clinique après avoir montré un effet antalgique par voie orale dans un modèle d'arthrose du rat, avec une dose efficace médiane de 2,3 mg/kg et un effet maintenu sur cinq jours de traitement, contrairement à la morphine. La dénomination commune internationale olorinab a été attribuée ensuite, au moment du passage en essais cliniques.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Il s'agit d'un carboxamide hétérocyclique obtenu par synthèse organique, associant un pyrazole fusionné à un carbocycle ponté par un cyclopropane, un N-oxyde de pyrazine porté par l'azote du pyrazole, et un amino-alcool dérivé de la tert-leucine.

Union européenne

Médicament expérimental, étudié dans des essais cliniques ; aucune autorisation de mise sur le marché. L'essai contrôlé de phase 2b dans le syndrome de l'intestin irritable n'a pas atteint son critère principal (Chang et coll. 2023).

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), et sa structure (carboxamide de pyrazole) n'appartient à aucune des familles génériques de l'annexe IV. Médicament expérimental, sans autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Agoniste synthétique des récepteurs CB › Ligand de recherche ou médicament

Classe

pyrazole-3-carboxamide

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Olorinab (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Carboxamide hétérocyclique bâti sur un pyrazole fusionné à un carbocycle ponté par un cyclopropane, N-arylé par un N-oxyde de pyrazine et amidifié par un amino-alcool dérivé de la tert-leucine. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Administration par voie orale, en trois prises quotidiennes dans les essais cliniques. Le pic plasmatique survient environ une à deux heures après la prise, aussi bien après une administration unique qu'après administration répétée. L'exposition augmente proportionnellement à la dose entre 25 et 100 mg, avec une accumulation minime au fil des semaines de traitement. La faible pénétration cérébrale observée chez le rat, avec un rapport cerveau sur plasma d'environ 0,04, caractérise une distribution essentiellement périphérique et cohérente avec l'absence d'effets centraux rapportés. Les paramètres humains détaillés, en particulier la demi-vie d'élimination, restent peu publiés.

L'élimination passe principalement par une biotransformation en plusieurs métabolites. Trois des métabolites circulants principaux, désignés M1, M2 et M4, sont beaucoup moins puissants : leur affinité pour le récepteur CB2 humain recombinant est environ 10 à 200 fois inférieure à celle de la molécule mère (données non publiées citées par Yacyshyn et coll. 2021), ce qui limite leur contribution à l'effet pharmacologique. Les protocoles cliniques excluaient les produits à base de pamplemousse et le jus de pruneau ; la cartographie détaillée des cytochromes impliqués n'a pas été retrouvée.

Dans l'étude de phase 2a menée chez quatorze patients atteints de maladie de Crohn, trente-quatre événements indésirables sont survenus sous traitement chez dix participants : trente-deux de grade 1 ou 2 et non graves, deux de grade 3 graves et jugés sans lien avec le produit, sans réduction de dose, arrêt ni décès. Les événements rapportés par au moins deux participants étaient une hypersensibilité médicamenteuse, une hypomagnésémie et des douleurs des extrémités (Yacyshyn et coll. 2021). Dans l'essai contrôlé de phase 2b conduit chez 273 personnes pendant douze semaines, les taux d'événements indésirables étaient comparables à ceux du placebo, sans événement grave ni décès (Chang et coll. 2023). Les données de sécurité au long cours manquent.

1. 1Han S et coll., Discovery of APD371: Identification of a Highly Potent and Selective CB2 Agonist for the Treatment of Chronic Pain, ACS Med Chem Lett 2017 (nouvel onglet)PMID 29259753
2. 2Castro J et coll., Olorinab (APD371), a peripherally acting, highly selective, full agonist of the cannabinoid receptor 2, reduces colitis-induced acute and chronic visceral hypersensitivity in rodents, Pain 2022 (nouvel onglet)PMID 33863856
3. 3Yacyshyn BR et coll., Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Olorinab in a Phase 2a Study of Patients With Chronic Abdominal Pain Associated With Crohn's Disease, Crohn's & Colitis 360 (nouvel onglet)PMID 36777064
4. 4Chang L et coll., Efficacy and safety of olorinab for the treatment of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome, essai de phase 2b CAPTIVATE, Neurogastroenterol Motil 2023 (nouvel onglet)PMID 36740814
5. 5Camilleri M et Zheng T, Cannabinoids and the Gastrointestinal Tract, Clin Gastroenterol Hepatol 2023 (nouvel onglet)PMID 37678488

SMILES

CC(C)(C)[C@@H](CO)NC(=O)C1=NN(C2=C1C[C@H]3[C@@H]2C3)C4=NC=C[N+](=C4)[O-]

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.