APD371

Formule

C₁₈H₂₃N₅O₃

Masse molaire

357.40 g·mol⁻¹

CAS

1268881-20-4

PubChem CID

60164925

Première description

Décrite en 2017 par l'équipe d'Arena Pharmaceuticals (San Diego), sous la référence APD371, dans un article de Han et coll. paru dans ACS Medicinal Chemistry Letters. La molécule y correspond au composé 6 d'une série optimisée pour l'agonisme du récepteur CB2, retenue comme candidat clinique après avoir montré un effet antalgique par voie orale dans un modèle d'arthrose du rat, avec une dose efficace médiane de 2,3 mg/kg et un effet maintenu sur cinq jours de traitement, contrairement à la morphine. La dénomination commune internationale olorinab a été attribuée ensuite, au moment du passage en essais cliniques.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue dans un laboratoire pharmaceutique comme candidat médicament ciblant le récepteur CB2 en périphérie, puis évaluée chez l'humain dans la douleur abdominale de la maladie de Crohn et du syndrome de l'intestin irritable. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'est commercialisée nulle part.

InChIKey

ACSQLTBPYZSGBA-GMXVVIOVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'olorinab est un agoniste entier et hautement sélectif du récepteur cannabinoïde CB2, conçu pour agir en périphérie. Sur systèmes recombinants, sa concentration efficace médiane est de 6,2 nM sur le CB2 humain et de 7,6 nM sur le CB2 de rat, avec un effet maximal égal ou légèrement supérieur à celui du CP-55,940, tandis qu'aucune activation du CB1 n'est mesurée en dessous de 10 000 nM, soit une sélectivité fonctionnelle supérieure à 1 000 fois. Le rapport cerveau sur plasma mesuré chez le rat, de l'ordre de 0,04, confirme une pénétration cérébrale faible, ce qui explique l'absence d'effet psychotrope attendu. Chez le rongeur, la molécule réduit l'hypersensibilité viscérale dans des modèles de colite et d'hypersensibilité viscérale chronique, sans aucun effet chez les animaux sains, et cette action disparaît en présence de l'antagoniste CB2 SR144528. Chez l'humain, une étude ouverte de phase 2a menée chez quatorze patients atteints de maladie de Crohn a montré une baisse des scores de douleur abdominale, mais sans groupe témoin. L'essai contrôlé de phase 2b CAPTIVATE, conduit chez 273 personnes souffrant du syndrome de l'intestin irritable, n'a pas atteint son critère principal : aucune des trois doses ne se distinguait du placebo sur la douleur abdominale moyenne à douze semaines, seule une analyse de sous-groupe portant sur les douleurs les plus intenses restant favorable à la dose de 50 mg. L'efficacité clinique n'est donc pas établie, et le programme s'est arrêté à ce stade.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Il s'agit d'un carboxamide hétérocyclique obtenu par synthèse organique, associant un pyrazole fusionné à un carbocycle ponté par un cyclopropane, un N-oxyde de pyrazine porté par l'azote du pyrazole, et un amino-alcool dérivé de la tert-leucine.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue dans un laboratoire pharmaceutique comme candidat médicament ciblant le récepteur CB2 en périphérie, puis évaluée chez l'humain dans la douleur abdominale de la maladie de Crohn et du syndrome de l'intestin irritable. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'est commercialisée nulle part.

Statut

Non listé

Carboxamide hétérocyclique bâti sur un pyrazole fusionné à un carbocycle ponté par un cyclopropane, N-arylé par un N-oxyde de pyrazine et amidifié par un amino-alcool dérivé de la tert-leucine. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Administration par voie orale, en trois prises quotidiennes dans les essais cliniques. Le pic plasmatique survient environ une à deux heures après la prise, aussi bien après une administration unique qu'après administration répétée. L'exposition augmente proportionnellement à la dose entre 25 et 100 mg, avec une accumulation minime au fil des semaines de traitement. La faible pénétration cérébrale observée chez le rat, avec un rapport cerveau sur plasma d'environ 0,04, caractérise une distribution essentiellement périphérique et cohérente avec l'absence d'effets centraux rapportés. Les paramètres humains détaillés, en particulier la demi-vie d'élimination, restent peu publiés.

L'élimination passe principalement par une biotransformation en plusieurs métabolites. Trois des métabolites circulants principaux, désignés M1, M2 et M4, ont été caractérisés : leur affinité pour le récepteur CB2 humain recombinant est environ 10 à 200 fois inférieure à celle de la molécule mère, ce qui limite leur contribution à l'effet pharmacologique. Le M1 est le métabolite prédominant, avec des expositions à huit semaines inférieures d'environ 18 à 64 % à celles du produit parent, tandis que celles du M2 et du M4 sont inférieures d'environ 62 à 91 %. Les protocoles cliniques excluaient le pamplemousse et le jus de pruneau, précaution qui signale une sensibilité aux inhibiteurs enzymatiques d'origine alimentaire, sans que la cartographie détaillée des cytochromes impliqués ait été publiée.

Le profil de tolérance rapporté dans les essais est plutôt rassurant, mais il reste limité en durée comme en effectifs. Dans l'étude ouverte de phase 2a menée chez quatorze patients atteints de maladie de Crohn, trente-quatre événements indésirables survenus sous traitement ont été relevés chez dix participants : trente-deux d'intensité légère à modérée, deux d'intensité sévère mais jugés sans lien avec le produit, sans aucun arrêt ni réduction de dose. Les manifestations les plus fréquentes étaient une hypersensibilité médicamenteuse, une hypomagnésémie et des douleurs des extrémités. Aucun effet indésirable neurologique central n'a été signalé, ce qui concorde avec la faible pénétration cérébrale. Dans l'essai contrôlé de phase 2b conduit chez 273 personnes pendant douze semaines, la fréquence des événements indésirables était comparable à celle du placebo, sans événement grave ni décès. Les données de sécurité au long cours manquent, et la molécule n'a jamais été évaluée en dehors du cadre des essais cliniques.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'a pas d'usage récréatif documenté et ne figure dans aucun panel toxicologique courant, urinaire, sanguin ou salivaire. Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques du produit et de ses métabolites M1, M2 et M4 ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées. Aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Han S et coll., Discovery of APD371: Identification of a Highly Potent and Selective CB2 Agonist for the Treatment of Chronic Pain, ACS Med Chem Lett 2017PMID 29259753
2. 2.Castro J et coll., Olorinab (APD371), a peripherally acting, highly selective, full agonist of the cannabinoid receptor 2, reduces colitis-induced acute and chronic visceral hypersensitivity in rodents, Pain 2022PMID 33863856
3. 3.Yacyshyn BR et coll., Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Olorinab in a Phase 2a Study of Patients With Chronic Abdominal Pain Associated With Crohn's Disease, Crohn's & Colitis 360PMID 36777064
4. 4.Chang L et coll., Efficacy and safety of olorinab for the treatment of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome, essai de phase 2b CAPTIVATE, Neurogastroenterol Motil 2023PMID 36740814
5. 5.Camilleri M et Zheng T, Cannabinoids and the Gastrointestinal Tract, Clin Gastroenterol Hepatol 2023PMID 37678488