ASP-3652

Formule

C₂₇H₃₂N₂O₄S₂

Masse molaire

512.70 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11352782

Première description

Molécule issue de la recherche pharmaceutique d'Astellas, développée dans le cadre d'un programme sur la douleur pelvienne chronique. Le premier essai chez l'humain, une étude de doses orales multiples croissantes, a débuté en 2009, suivi d'un programme de phase 1 poursuivi jusqu'en 2012 (études de pénétration dans le liquide céphalorachidien, bilan de masse, interactions médicamenteuses) et de deux essais de phase 2 conduits entre 2011 et 2014 par Astellas Pharma Europe. Les résultats n'ont été publiés qu'entre 2017 et 2021, après l'arrêt du développement.

Origine

Molécule entièrement synthétique, née de la chimie médicinale industrielle. Elle n'est produite par le chanvre ni par aucune autre plante, et n'a jamais été identifiée dans un produit naturel. Sa seule existence documentée est celle d'un candidat médicament expérimental, jamais commercialisé.

InChIKey

HXFKZSVPCHUKBX-VWLOTQADSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

ASP-3652 est un inhibiteur réversible de la FAAH, l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide et les N acyléthanolamines voisines. Elle ne se fixe pas elle même sur CB1 ni sur CB2 : en freinant la dégradation, elle élève les concentrations circulantes d'anandamide, d'oléoyléthanolamide et de palmitoyléthanolamide, lesquelles agissent ensuite sur les récepteurs cannabinoïdes, sur TRPV1 et sur les récepteurs PPAR. La molécule a été conçue pour rester en périphérie, et les données humaines le confirment : après doses répétées, l'exposition dans le liquide céphalorachidien atteignait environ 0,2 % de l'exposition plasmatique, sans effet indésirable central même lors d'expositions supra thérapeutiques. Les essais de phase 1 ont bien montré une inhibition dose dépendante de la FAAH et une hausse des endocannabinoïdes plasmatiques, mais les deux essais de phase 2 ont échoué : chez 239 hommes atteints de prostatite chronique ou syndrome douloureux pelvien chronique, l'étude a été arrêtée pour futilité à l'analyse intermédiaire, et chez 287 femmes atteintes de cystite interstitielle, la dose la plus élevée évaluée n'a pas dépassé le placebo sur la douleur quotidienne moyenne. Le développement s'est arrêté là. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi, et la classe entière des inhibiteurs de FAAH a déçu en clinique de la douleur.

Aucune voie biosynthétique naturelle : cette molécule relève exclusivement de la synthèse chimique et n'est pas un métabolite végétal. Son action porte en revanche sur le métabolisme des endocannabinoïdes, puisqu'elle bloque l'hydrolyse de l'anandamide, laquelle est fabriquée à la demande par les membranes cellulaires puis normalement détruite par la FAAH.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, née de la chimie médicinale industrielle. Elle n'est produite par le chanvre ni par aucune autre plante, et n'a jamais été identifiée dans un produit naturel. Sa seule existence documentée est celle d'un candidat médicament expérimental, jamais commercialisé.

Statut

Non listé

Petite molécule synthétique de type benzamide N (méthylsulfonyl), portant un substituant isopropylsulfanyle et une chaîne 2 hydroxy 2 phényléthylamino. Elle n'appartient à aucune famille cannabinoïde : ce n'est ni un terpénophénol végétal, ni un dérivé d'acide gras, mais un inhibiteur enzymatique classique de la chimie médicinale.

Administration par voie orale. Le pic plasmatique survient environ une heure après une prise unique, l'état d'équilibre est atteint en trois jours environ lors de prises répétées, et l'accumulation reste modeste. La prise avec un repas abaisse nettement la concentration maximale. L'exposition croît un peu plus que proportionnellement à la dose, sans effet marqué de l'âge ni du sexe, une exposition légèrement supérieure ayant été observée chez les femmes âgées. Le point le plus notable est la très faible pénétration centrale : les concentrations mesurées dans le liquide céphalorachidien ne représentaient qu'une fraction infime des concentrations plasmatiques, ce qui distingue cette molécule des inhibiteurs de FAAH à action centrale.

Le devenir de la molécule a été caractérisé par une étude de bilan de masse au carbone 14, qui a suivi la radioactivité éliminée dans les urines et les fèces après une prise orale unique, en distinguant la molécule mère de la radioactivité totale. Le programme d'interactions médicamenteuses a associé ASP-3652 au gemfibrozil puis au répaglinide, sondes habituellement employées pour explorer la voie du CYP2C8, ce qui oriente vers une implication de cette isoforme. Le détail des métabolites identifiés n'a pas fait l'objet d'une publication accessible.

Sur l'ensemble du programme clinique, la tolérance a été jugée bonne : l'incidence des effets indésirables était comparable à celle du placebo, y compris lors d'expositions supra thérapeutiques, et aucun effet indésirable d'ordre central n'a été relevé, ce qui est cohérent avec la faible pénétration cérébrale. Ce constat mérite d'être replacé dans le contexte de la classe : un autre inhibiteur de FAAH, le BIA 10-2474, a provoqué en 2016 lors d'un essai de phase 1 mené en France des atteintes neurologiques graves et un décès, toxicité que les autorités sanitaires ont attribuée à des propriétés propres à cette molécule et non à l'inhibition de la FAAH en soi. ASP-3652 n'a jamais montré ce type de signal, mais son évaluation s'est arrêtée à la phase 2 : aucune donnée de sécurité au long cours n'existe, et aucune exposition en dehors d'un essai encadré n'est justifiable.

Aucune méthode de dépistage courante ne cible cette molécule. Elle n'est pas recherchée par les tests urinaires cannabinoïdes, qui visent les métabolites du THC, et ne partage avec eux aucun métabolite. Les dosages publiés reposent sur des méthodes bioanalytiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, mises en oeuvre dans le cadre des essais cliniques, complétées par la mesure de l'activité FAAH et des taux plasmatiques d'anandamide, d'oléoyléthanolamide et de palmitoyléthanolamide comme marqueurs pharmacodynamiques.

1. 1.Takizawa M et al., Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ASP3652 in First-in-Human Studies, Adv Ther, 2020PMID 32681461
2. 2.Takizawa M et al., Investigation of Safety and Tolerability of ASP3652 Based on Clinical Studies, incluant la pénétration dans le liquide céphalorachidien, Adv Ther, 2020PMID 32715381
3. 3.Takizawa M et al., Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ASP3652, a Reversible Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitor, Clin Ther, 2020PMID 32456804
4. 4.Wagenlehner FME et al., Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitor Treatment in Men With Chronic Prostatitis, Chronic Pelvic Pain Syndrome, Urology, 2017PMID 28254462
5. 5.Houbiers JGA et al., An adaptive randomized clinical trial in interstitial cystitis, bladder pain syndrome evaluating efficacy of ASP3652, World J Urol, 2021PMID 32734461
6. 6.The endocannabinoid system, current implications for drug development, J Intern Med, 2021 (revue de la classe des inhibiteurs de FAAH, dont l'incident BIA 10-2474)PMID 33348434
7. 7.PubChem, CID 11352782, identifiants et synonymes
8. 8.ClinicalTrials.gov, NCT01613586, essai de phase 2 d'ASP3652 dans la cystite interstitielle, promoteur Astellas Pharma Europe