BIA 10-2474

Formule

C₁₆H₂₀N₄O₂

Masse molaire

300.40 g·mol⁻¹

CAS

1233855-46-3

PubChem CID

46831476

Première description

Le composé provient d'une famille de brevets déposée par Bial avec une priorité de décembre 2008, où il apparaît sous la désignation de composé 362. Le programme du laboratoire sur la FAAH avait débuté en 2005 et les études précliniques consacrées à BIA 10-2474 ont commencé en 2009. L'essai de première administration à l'être humain a été autorisé par l'ANSM le 26 juin 2015 et conduit par le prestataire Biotrial à Rennes.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du programme de recherche sur les inhibiteurs de la FAAH du laboratoire pharmaceutique portugais Bial. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché, et son développement a été définitivement abandonné en juillet 2016.

InChIKey

DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

BIA 10-2474 est un inhibiteur de la FAAH (fatty acid amide hydrolase), l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide. En bloquant cette enzyme, la molécule augmente indirectement les concentrations d'anandamide et l'activation des récepteurs CB1 par ce ligand endogène ; aucune liaison directe aux récepteurs CB1 ou CB2 n'est documentée. Les travaux de profilage protéomique publiés dans Science en 2017 ont montré que sa sélectivité est médiocre : outre la FAAH et l'ABHD6, elle inhibe plusieurs sérine hydrolases lipidiques (ABHD11, PNPLA6, PLA2G15, PLA2G6, protéine AIG1) qui ne sont pas touchées par un inhibiteur sélectif de référence, le PF-04457845, et elle perturbe les réseaux lipidiques de neurones corticaux humains. L'essai de phase I conduit à Rennes en janvier 2016 a entraîné un syndrome neurologique aigu chez quatre volontaires de la cohorte recevant la dose répétée la plus élevée, avec des lésions cérébrales bilatérales et symétriques du pont et des hippocampes, et le décès d'un participant. Le mécanisme exact de cette neurotoxicité n'a jamais été établi : les hypothèses avancées portent sur l'inhibition d'autres sérine hydrolases, sur l'accumulation cérébrale du produit et sur la réactivité du groupe partant imidazole-pyridine. Les données humaines exploitables se limitent à cette série d'observations cliniques, et la molécule n'a jamais eu d'indication thérapeutique établie.

Aucune voie biologique connue : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle est obtenue par chimie médicinale, dans la classe des carboxamides d'imidazole, sans aucun rapport avec la voie de biosynthèse des cannabinoïdes végétaux.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du programme de recherche sur les inhibiteurs de la FAAH du laboratoire pharmaceutique portugais Bial. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché, et son développement a été définitivement abandonné en juillet 2016.

Statut

Non listé

Carboxamide d'imidazole N-substitué, portant un groupement pyridine N-oxyde sur le cycle imidazole et une amine cyclohexyl(méthyl) sur la fonction carbamoyle. La molécule n'appartient pas à la famille des cannabinoïdes : elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle latérale, et se range parmi les outils pharmacologiques du système endocannabinoïde.

Administration par voie orale. Chez l'animal, la demi-vie terminale rapportée est d'environ 45 heures après administration orale chez le rat et nettement plus longue chez le chien, avec une élimination essentiellement urinaire. Chez l'être humain, la pharmacocinétique devient non linéaire aux paliers de dose les plus élevés, ce qui traduit une saturation des voies d'élimination et une accumulation du produit lors des administrations répétées. Une accumulation cérébrale progressive a été retenue comme hypothèse par l'ANSM parmi les facteurs ayant contribué à l'accident.

Le composé est largement métabolisé : chez l'animal, l'excrétion se fait pour environ deux tiers par voie urinaire et pour un cinquième par voie fécale, et le produit est presque entièrement métabolisé en trois jours. Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'une caractérisation publique détaillée. Le rapport final de l'ANSM a évoqué, sans le démontrer, la possibilité qu'une partie de la toxicité provienne du groupe partant imidazole-pyridine, susceptible de générer une espèce réactive capable de se lier à de nombreuses protéines cérébrales.

Le profil toxicologique de cette molécule est le point central de son histoire. Les études réglementaires chez le rongeur et le primate non humain n'avaient pas laissé prévoir l'atteinte observée chez l'être humain, conclusion reprise par la revue de toxicologie non clinique publiée en 2021. Lors de l'essai de phase I de janvier 2016, quatre volontaires de la cohorte à administration répétée la plus élevée ont présenté, à partir du cinquième jour, un syndrome neurologique aigu et rapidement progressif associant céphalées, syndrome cérébelleux, troubles de la mémoire et altération de la conscience ; l'imagerie a montré des lésions cérébrales bilatérales et symétriques du pont et des hippocampes, avec microhémorragies. Un participant est décédé et plusieurs autres ont conservé des séquelles cognitives ou cérébelleuses. Le rapport de l'ANSM a retenu une toxicité propre à la molécule, favorisée par sa faible spécificité pour la FAAH, par l'emploi de doses très supérieures à celles suffisant à inhiber complètement l'enzyme, et par son accumulation probable dans le cerveau. Le mécanisme exact demeure inconnu, et l'agence américaine du médicament a conclu que cette toxicité ne s'étendait pas à l'ensemble des inhibiteurs de la FAAH.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle ne figure dans aucun panel toxicologique usuel, urinaire ou sanguin, et ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale courante, faute de circulation en dehors du cadre expérimental. Les concentrations plasmatiques de l'essai clinique ont été mesurées par des méthodes bioanalytiques dédiées, dont le détail n'a pas été publié.

1. 1.Kerbrat A. et al., Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase, N Engl J Med 2016;375(18):1717-1725PMID 27806235
2. 2.van Esbroeck A.C.M. et al., Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474, Science 2017;356(6342):1084-1087PMID 28596366
3. 3.Bonifácio M.J. et al., Preclinical pharmacological evaluation of the fatty acid amide hydrolase inhibitor BIA 10-2474, Br J Pharmacol 2020PMID 31901141
4. 4.Hayes A.W., Weber K., Moser P., Soares-da-Silva P., Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474, Crit Rev Toxicol 2021PMID 33528291
5. 5.Peck R.W., Holstein S.A., van der Graaf P.H., BIA 10-2474: Some Lessons are Clear but Important Questions Remain Unanswered, Clin Pharmacol Ther 2022;111(2):343-345PMID 35007339
6. 6.EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1)
7. 7.PubChem, BIA 10-2474, CID 46831476