CP 55,940

Formule

C₂₄H₄₀O₃

Masse molaire

376.60 g·mol⁻¹

CAS

83002-04-4

PubChem CID

104895

Première description

Décrit publiquement en 1984 par Lawrence S. Melvin, M. Ross Johnson, Charles A. Harbert, George M. Milne et Albert Weissman, chimistes de Pfizer Central Research à Groton, dans le Connecticut, au terme d'un programme visant un analgésique dérivé des cannabinoïdes mais dépourvu du noyau pyrane du THC. La molécule avait été présentée l'année précédente au 186e congrès de l'American Chemical Society. Elle n'a jamais été développée comme médicament et sa notoriété vient d'un usage second : marqué au tritium, le CP 55,940 a servi à William Devane, Francis Dysarz, Mark Ross Johnson, Lawrence Melvin et Allyn Howlett pour démontrer en 1988 l'existence d'un récepteur cannabinoïde dans le cerveau de rat, puis à Miles Herkenham et ses coauteurs pour en cartographier la distribution anatomique en 1990. Ces deux travaux ont directement ouvert la voie au clonage du récepteur CB1.

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue dans les laboratoires de Pfizer. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucune autre plante connue, et aucun organisme vivant ne la produit. Sa circulation documentée se limite aux laboratoires de recherche et aux fournisseurs d'étalons analytiques : selon l'ONUDC, le CP 55,940 comptait parmi les rares cannabinoïdes de synthèse disponibles en petites quantités pour la recherche pharmacologique avant l'apparition, au milieu des années 2000, des mélanges à fumer vendus sous le nom de Spice. Contrairement au CP 47,497 et à son homologue en C8, il n'est pas devenu un produit de consommation.

InChIKey

YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le CP 55,940 est un cannabinoïde dit non classique : le noyau pyrane du THC y est ouvert, ce qui laisse un phénol relié par une simple liaison à un cyclohexane hydroxylé, avec une chaîne ramifiée de type 1,1-diméthylheptyle et un bras 3-hydroxypropyle. Cette architecture en fait un agoniste entier et non sélectif de CB1 et de CB2, avec des affinités de l'ordre du nanomolaire sur les deux récepteurs humains et une efficacité supérieure à celle du Δ9-THC dans les essais d'activation des protéines G. Sa singularité tient toutefois moins à sa pharmacologie qu'à son rôle historique : marqué au tritium, il a permis à Devane et ses coauteurs de mettre en évidence en 1988 le récepteur cannabinoïde du cerveau de rat, puis à Herkenham et son équipe d'en dresser la carte anatomique en 1990. Il est resté depuis l'agoniste de référence auquel les nouvelles molécules sont comparées dans les essais de liaison et de signalisation. Chez le rongeur, il produit la tétrade cannabinoïde classique, associant hypothermie, catalepsie, analgésie et réduction de l'activité locomotrice, à des doses dix à cent fois inférieures à celles du Δ9-THC, et l'arrêt d'un traitement répété entraîne un syndrome de sevrage marqué. Sur le récepteur GPR55, les résultats publiés se contredisent, entre une activation décrite en 2007 et un effet bloquant décrit en 2009. Les données humaines manquent totalement : la molécule n'a jamais été évaluée en clinique, aucune pharmacocinétique humaine n'est publiée, et tout ce qui est connu de sa toxicité provient de la cellule et de l'animal.

Aucune voie biosynthétique connue : le CP 55,940 ne résulte d'aucun métabolisme végétal ou animal. C'est un cannabinoïde dit non classique, obtenu par synthèse totale dans une série de composés bicycliques explorée par Pfizer. Par rapport au THC, le cycle pyrane est ouvert, la chaîne pentyle est remplacée par une chaîne ramifiée de type 1,1-diméthylheptyle, et un bras 3-hydroxypropyle est greffé sur le cycle cyclohexane, qui porte par ailleurs une fonction alcool supplémentaire.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue dans les laboratoires de Pfizer. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucune autre plante connue, et aucun organisme vivant ne la produit. Sa circulation documentée se limite aux laboratoires de recherche et aux fournisseurs d'étalons analytiques : selon l'ONUDC, le CP 55,940 comptait parmi les rares cannabinoïdes de synthèse disponibles en petites quantités pour la recherche pharmacologique avant l'apparition, au milieu des années 2000, des mélanges à fumer vendus sous le nom de Spice. Contrairement au CP 47,497 et à son homologue en C8, il n'est pas devenu un produit de consommation.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde non classique de la famille des cyclohexylphénols, également décrits comme 3-arylcyclohexanols : un phénol porteur d'une chaîne ramifiée de type 1,1-diméthylheptyle, relié à un cyclohexane hydroxylé qui porte lui-même un bras 3-hydroxypropyle. La molécule compte trois centres asymétriques, de configuration (1R,2R,5R). Par rapport aux cannabinoïdes classiques de type THC, le cycle pyrane est absent, ce qui rapproche la topologie de celle du cannabidiol, deux cycles reliés par une simple liaison. Le CP 47,497 appartient à la même série, sans le bras hydroxypropyle.

Les données de pharmacocinétique restent rudimentaires et strictement précliniques. La molécule est très lipophile et les protocoles animaux passent par voie intrapéritonéale ou intraveineuse. Leishman et ses coauteurs, en 2018, ont dosé le composé dans huit régions cérébrales de souris deux heures après une injection unique et ont observé une distribution cérébrale large, la région la plus exposée variant avec l'âge des animaux : le cortex chez l'adolescent jeune, l'hippocampe chez l'adolescent plus âgé, le cervelet chez l'adulte. Aucune demi-vie, aucune biodisponibilité et aucun paramètre plasmatique humain ne sont publiés, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'être humain dans un cadre documenté.

Le devenir métabolique du CP 55,940 est très peu étudié, faute de développement pharmaceutique. Aucun schéma métabolique humain n'est publié et aucun métabolite n'a été décrit comme marqueur d'exposition, contrairement aux cannabinoïdes de synthèse retrouvés sur le marché illicite, dont les voies de phase I et de phase II ont été cartographiées en détail. Les trois fonctions hydroxyle de la molécule, un phénol et deux alcools, offrent des sites de conjugaison directe qui rendent une glucuronidation plausible, mais cette voie n'a pas été démontrée expérimentalement pour ce composé et reste une hypothèse structurale.

Aucune donnée humaine n'existe : le CP 55,940 n'a jamais été administré à des volontaires et aucun cas d'intoxication documenté ne lui est spécifiquement attribué. Le risque se déduit de sa pharmacologie. En tant qu'agoniste entier de CB1, il appartient à la classe qui rend les cannabinoïdes de synthèse plus dangereux que le cannabis : là où le Δ9-THC n'active que partiellement le récepteur, ces molécules le saturent, ce que Fantegrossi et ses coauteurs proposent comme explication mécanistique de la toxicité supérieure observée avec les produits de type K2. Chez le rongeur, la tétrade cannabinoïde apparaît à des doses très faibles et une administration répétée produit une tolérance puis un sevrage. Sur cellules, Tomiyama et Funada, en 2021, ont montré une cytotoxicité dépendante de la concentration sur une lignée musculaire humaine, avec activation de la caspase 3 et dysfonction mitochondriale, un effet médié par le récepteur CB1 et par l'entrée de calcium via les canaux de type L ; les auteurs y voient une piste pour les rhabdomyolyses signalées chez les consommateurs de cannabinoïdes de synthèse. Leishman et ses coauteurs ont par ailleurs décrit un remaniement large du lipidome cérébral chez la souris, plus prononcé chez les animaux adolescents que chez les adultes. Aucune marge de sécurité n'est établie pour l'être humain.

Le CP 55,940 ne figure dans aucun dépistage de routine. Les immunoessais urinaires du cannabis ciblent le métabolite carboxylé du Δ9-THC et ne reconnaissent pas les cyclohexylphénols, si bien qu'une exposition passerait inaperçue sur un test standard. Aucun métabolite urinaire validé ne sert de marqueur d'exposition, ce qui prive la toxicologie clinique de son repère habituel. L'identification repose donc sur les techniques séparatives couplées à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou en phase liquide, appliquées le plus souvent au produit saisi plutôt qu'à un échantillon biologique ; les méthodes recommandées par l'ONUDC pour l'analyse des agonistes des récepteurs cannabinoïdes dans les matériaux saisis couvrent cette classe de composés, et des étalons certifiés sont commercialisés pour les laboratoires. Les réactifs colorimétriques de terrain ne permettent pas de conclure. Aucune publication de médecine légale ne rapporte de cas humain attribué à cette seule molécule.

1. 1.Melvin LS, Johnson MR, Harbert CA, Milne GM, Weissman A, A cannabinoid derived prototypical analgesic, J Med Chem 1984DOI 10.1021/jm00367a013
2. 2.Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC, Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain, Mol Pharmacol 1988PMID 2848184
3. 3.Herkenham M et coll., Cannabinoid receptor localization in brain, Proc Natl Acad Sci USA 1990DOI 10.1073/pnas.87.5.1932
4. 4.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche du ligand CP55940 (ligand 730), affinités et efficacité sur CB1, CB2 et GPR55
5. 5.Kapur A et coll., Atypical responsiveness of the orphan receptor GPR55 to cannabinoid ligands, J Biol Chem 2009PMID 19723626
6. 6.Lauckner JE et coll., GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current, Proc Natl Acad Sci USA 2008PMID 18263732
7. 7.Fantegrossi WE, Moran JH, Radominska-Pandya A, Prather PL, Distinct pharmacology and metabolism of K2 synthetic cannabinoids compared to Delta-9-THC, Life Sci 2014PMID 24084047
8. 8.Tomiyama KI, Funada M, Synthetic cannabinoid CP-55,940 induces apoptosis in a human skeletal muscle model via regulation of CB1 receptors and L-type calcium channels, Arch Toxicol 2021PMID 33174160
9. 9.Leishman E et coll., Broad and region-specific impacts of the synthetic cannabinoid CP 55,940 in adolescent and adult female mouse brains, Front Mol Neurosci 2018DOI 10.3389/fnmol.2018.00436
10. 10.Tettey JNA et coll., ONUDC, méthodes recommandées pour l'identification et l'analyse des agonistes des récepteurs cannabinoïdes dans les matériaux saisis, Forensic Sci Int Synergy 2021PMID 33665591
11. 11.PubChem, composé CID 104895 (CP 55,940)
12. 12.Légifrance, arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (ajout de la rubrique Cyclohexylphénols)
13. 13.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV consolidée
14. 14.DEA Diversion Control Division, Controlled Substance Code Number (Orange Book), entrée CP-55,940 inscrite au tableau I
15. 15.Loi canadienne réglementant certaines drogues et autres substances, annexe II, entrée CP 55,940