GW842166X

Formule

C₁₈H₁₇Cl₂F₃N₄O₂

Masse molaire

473.30 g·mol⁻¹

CAS

666260-75-9

PubChem CID

10253143

Première description

Décrit en 2007 par Giblin et ses collaborateurs, chez GlaxoSmithKline, dans le Journal of Medicinal Chemistry. Le programme est parti d'un ester de pyrimidine repéré par criblage ciblé comme agoniste partiel micromolaire du récepteur CB2, puis optimisé jusqu'à cette molécule, retenue comme candidat clinique pour la douleur inflammatoire. Des essais de phase I et de phase II ont été conduits par la firme entre 2006 et 2008, avant l'arrêt du composé.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans Cannabis sativa ni dans aucun organisme vivant connu, et ne partage aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux. Il s'agit d'un outil pharmacologique du système endocannabinoïde, né d'un programme de chimie médicinale industrielle visant le seul récepteur CB2.

InChIKey

TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

GW842166X est un agoniste synthétique sélectif du récepteur cannabinoïde CB2, issu d'une série de pyrimidine-5-carboxamides optimisée par GlaxoSmithKline. Il active le CB2 humain avec une concentration efficace médiane de l'ordre de 60 nanomolaires et une efficacité proche de celle des agonistes de référence, alors qu'aucune activité n'est mesurée sur CB1 jusqu'au-delà de 30 micromolaires : cette sélectivité de plusieurs centaines de fois explique l'absence d'effet psychotrope de type cannabinique. En modèles animaux de douleur inflammatoire, notamment le modèle à l'adjuvant complet de Freund chez le rat, la molécule est active par voie orale à faible dose ; des travaux universitaires ultérieurs lui attribuent aussi des effets anti-inflammatoires sur le chondrocyte et un effet neuroprotecteur dans des modèles murins de maladie de Parkinson. Le passage à l'humain a été décevant. Dans un essai contrôlé après extraction de dents de sagesse, la molécule ne s'est pas distinguée du placebo, tandis que l'ibuprofène de comparaison lui était supérieur sur tous les critères ; un essai de phase II dans l'arthrose du genou, contre placebo et contre naproxène, a été mené puis le programme a été interrompu. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi chez l'humain, et les données humaines de tolérance au long cours manquent.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule n'a pas d'équivalent naturel et provient exclusivement de la synthèse organique, par assemblage d'un noyau pyrimidine trifluorométhylé, d'une aniline dichlorée et d'une amine dérivée du tétrahydropyrane.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans Cannabis sativa ni dans aucun organisme vivant connu, et ne partage aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux. Il s'agit d'un outil pharmacologique du système endocannabinoïde, né d'un programme de chimie médicinale industrielle visant le seul récepteur CB2.

Statut

Non listé

Pyrimidine-5-carboxamide non cannabinoïde : un noyau pyrimidine porteur d'un groupe trifluorométhyle, relié d'un côté à une aniline dichlorée et de l'autre à un amide de méthyl-tétrahydropyrane. La structure ne comporte ni cycle résorcinol ni chaîne terpénique, contrairement aux cannabinoïdes du chanvre.

Les données publiées concernent surtout l'animal. Chez le rat, la biodisponibilité orale rapportée est d'environ 58 % et la demi-vie d'élimination d'environ 3 heures. La molécule est nettement lipophile, avec un logP voisin de 4,3, et peu soluble en milieu aqueux, ce qui a orienté sa mise en forme orale. Chez l'humain, elle a été administrée par voie orale en prise unique à deux niveaux de dose lors de l'essai en douleur dentaire, et une étude d'imagerie a été conduite pour caractériser sa distribution cérébrale ; les résultats détaillés de cette étude n'ont pas été publiés.

Le profil métabolique humain détaillé n'a pas été publié. Les données précliniques indiquent une absence d'inhibition significative des principales isoformes du cytochrome P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) jusqu'aux fortes concentrations testées, ce qui laissait présager un faible risque d'interaction médicamenteuse. Les voies de biotransformation elles-mêmes ne sont pas documentées dans la littérature accessible.

Dans les essais cliniques de phase II conduits en douleur dentaire et en arthrose du genou, les traitements ont été décrits comme bien tolérés, sans effet de type cannabinique sur le système nerveux central, ce qui concorde avec l'absence d'activité sur CB1. L'arrêt du programme tient au manque d'efficacité et non à un signal de sécurité identifié. Aucune donnée de tolérance à long terme n'existe chez l'humain, et la molécule n'a jamais été évaluée en dehors d'essais encadrés : son profil de risque en usage non médical reste inconnu.

Aucune méthode médico-légale dédiée n'est documentée. La molécule ne circule pas comme produit de consommation et n'est pas recherchée dans les panels toxicologiques de routine. Elle n'est pas détectée par les tests immunologiques cannabiniques, qui ciblent les métabolites du THC, et ne pourrait être identifiée que par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec un standard de référence.

1. 1.Giblin GM et al., Discovery of 2-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-N-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)-5-pyrimidinecarboxamide, a selective CB2 receptor agonist for the treatment of inflammatory pain, J Med Chem 2007;50(11):2597-2600PMID 17477516
2. 2.Ostenfeld T et al., A randomized, controlled study to investigate the analgesic efficacy of single doses of the cannabinoid receptor-2 agonist GW842166, ibuprofen or placebo in patients with acute pain following third molar tooth extraction, Clin J Pain 2011;27(8):668-676PMID 21540741
3. 3.ChEMBL, données d'activité mesurée de GW842166X sur CB1 et CB2 (CHEMBL225411)
4. 4.ClinicalTrials.gov, NCT00447486, A Study of GW842166 in Adults With Osteoarthritis Pain (phase II, GlaxoSmithKline)
5. 5.Grossman S, Tan H, Gadiwalla Y, Cannabis and orofacial pain: a systematic review, Br J Oral Maxillofac Surg 2022PMID 35305839
6. 6.Yu H et al., The Neuroprotective Effects of the CB2 Agonist GW842166x in the 6-OHDA Mouse Model of Parkinson's Disease, Cells 2021;10(12):3548PMID 34944056
7. 7.Huang WR et al., GW842166X Alleviates Osteoarthritis by Repressing LPS-mediated Chondrocyte Catabolism in Mice, Curr Med Sci 2022PMID 36178576
8. 8.Rakotoarivelo V et al., The Impact of the CB2 Cannabinoid Receptor in Inflammatory Diseases: An Update, Molecules 2024;29(14):3381PMID 39064959