HU-308

Formule

C₂₇H₄₂O₃

Masse molaire

414.60 g·mol⁻¹

CAS

256934-39-1

PubChem CID

11553430

Première description

Décrit en 1999 par Lumír Hanuš, Aviva Breuer, Susanna Tchilibon, Roger Pertwee, Ester Fride et Raphael Mechoulam dans les Proceedings of the National Academy of Sciences. La molécule a été préparée au laboratoire de Raphael Mechoulam à l'Université hébraïque de Jérusalem, dont les initiales HU forment le préfixe du code. Une dénomination commune internationale, onternabez, lui a été attribuée par la suite, ainsi que les codes de développement PPP-003 et ARDS-003.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe dans aucune plante connue et n'a jamais été détectée dans le chanvre ni dans les extraits de Cannabis sativa. Elle dérive formellement du cannabidiol, dont les deux fonctions phénol sont méthylées, associé à un cycle bicyclique de type pinène et à une chaîne latérale diméthylheptyle allongée.

InChIKey

CFMRIVODIXTERW-BDTNDASRSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

HU-308 est un agoniste synthétique de très haute sélectivité pour le récepteur cannabinoïde CB2. L'étude princeps rapporte une constante d'inhibition d'environ 22,7 nM sur le CB2 et l'absence de liaison mesurable sur le CB1 jusqu'à 10 micromolaires, soit un rapport de sélectivité de plusieurs milliers. Sur cellules recombinantes, la molécule inhibe l'adénylate cyclase avec une puissance nanomolaire et se comporte comme un agoniste complet ; des travaux plus récents montrent aussi un recrutement de la bêta arrestine 2, plus marqué que celui de son énantiomère HU-433. Chez l'animal, elle abaisse la pression artérielle, réduit l'œdème inflammatoire de l'oreille et la phase tardive du test au formol, effets abolis par l'antagoniste CB2 SR 144528 mais pas par l'antagoniste CB1 SR 141716A, et elle ne produit aucun des quatre signes comportementaux caractéristiques de l'activation du CB1. Depuis, elle sert de sonde pharmacologique dans des modèles d'arthrite, de douleur neuropathique, de sepsis, de lésion pulmonaire aiguë, de rétinopathie et de remodelage osseux. Les données humaines manquent : aucune étude clinique publiée n'a été retrouvée, aucun profil pharmacocinétique n'est décrit chez l'homme, et la portée thérapeutique reste indéterminée.

Aucune voie biosynthétique connue. La molécule est obtenue par synthèse chimique, par couplage d'un partenaire terpénique de type pinène avec un noyau résorcinol diméthylé portant une chaîne diméthylheptyle. Aucun organisme vivant ne la produit, et elle ne figure dans aucune cartographie du métabolisme des cannabinoïdes végétaux.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe dans aucune plante connue et n'a jamais été détectée dans le chanvre ni dans les extraits de Cannabis sativa. Elle dérive formellement du cannabidiol, dont les deux fonctions phénol sont méthylées, associé à un cycle bicyclique de type pinène et à une chaîne latérale diméthylheptyle allongée.

Statut

Non listé

Cannabinoïde classique de synthèse de la série HU, éther diméthylique d'un analogue du cannabidiol, associant un cycle bicyclo[3.1.1]heptène de type pinène et une chaîne latérale 1,1-diméthylheptyle sur le noyau résorcinol méthylé.

Aucune donnée pharmacocinétique humaine publiée. Dans les travaux précliniques, la molécule est administrée par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou intranasale, ce qui reflète une lipophilie élevée peu compatible avec une absorption orale simple. Ni biodisponibilité, ni demi-vie d'élimination, ni volume de distribution n'ont été rapportés dans la littérature consultée.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé de façon publiée. Aucune voie enzymatique précise, aucun métabolite identifié et aucune étude d'interaction avec les cytochromes hépatiques ne sont documentés pour cette molécule.

Aucune étude de toxicologie réglementaire publiée, aucun cas d'intoxication humaine rapporté, aucune donnée de sécurité chez l'homme. Chez le rongeur, les doses actives par voie parentérale abaissent la pression artérielle et bloquent le transit intestinal, deux effets périphériques qui appellent la prudence. L'absence d'activité sur le CB1 écarte le profil psychotrope du THC, mais ne constitue pas une preuve d'innocuité : le statut de la molécule reste celui d'un composé de recherche non évalué chez l'homme.

Aucune méthode analytique dédiée ni signalement en système d'alerte précoce n'a été retrouvée. La substance n'apparaît pas parmi les nouveaux produits de synthèse suivis par l'EUDA, et les immunoessais cannabinoïdes courants, calibrés sur les métabolites du THC, ne la reconnaissent pas. Son identification supposerait une chromatographie liquide ou gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, avec un étalon de référence certifié.

1. 1.Hanuš L, Breuer A, Tchilibon S, et al. HU-308 : a specific agonist for CB2, a peripheral cannabinoid receptor. PNAS, 1999PMID 10588688
2. 2.Ma S, Nakamura Y, Uemoto S, et al. Intranasal treatment with cannabinoid 2 receptor agonist HU-308 ameliorates cold sensitivity in mice with traumatic trigeminal neuropathic pain. Cells, 2024PMID 39682692
3. 3.Hall S, Faridi S, Trivedi P, et al. Selective CB2 receptor agonist, HU-308, reduces systemic inflammation in endotoxin model of pneumonia-induced acute lung injury. Int J Mol Sci, 2022PMID 36555499
4. 4.Tian N, Yang C, Du Y, et al. Cannabinoid receptor 2 selective agonist ameliorates adjuvant-induced arthritis by modulating the balance between Treg and Th17 cells. Front Pharmacol, 2025PMID 39959429
5. 5.Enantiomeric agonists of the type 2 cannabinoid receptor reduce retinal damage (comparaison HU-308 et HU-433). ACS Pharmacol Transl Sci, 2024PMID 38751621
6. 6.Ganzoni RLZ, Kosar M, Han Y, et al. Single-position ligand modifications tune CB2R activity by targeting the toggle switch. Chemical Science, 2026PMID 41859514
7. 7.PubChem, notice du composé HU-308 (CID 11553430)
8. 8.Wikipedia, notice Onternabez (statuts réglementaires nationaux, synonymes)