Ibipinabant

Formule

C₂₃H₂₀Cl₂N₄O₂S

Masse molaire

511.40 g·mol⁻¹

CAS

464213-10-3

PubChem CID

9826744

Première description

Conçu au début des années 2000 dans les laboratoires de recherche de Solvay Pharmaceuticals, à Weesp aux Pays-Bas, par l'équipe de Jos H. M. Lange. La série des 3,4-diarylpyrazolines est issue d'un criblage à moyen débit, puis optimisée pour corriger une absorption orale médiocre. La publication princeps, parue dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2004, décrit le candidat sous le numéro de composé 80, devenu SLV319. Bristol-Myers Squibb a ensuite repris le développement sous le code BMS-646256, et la dénomination commune ibipinabant a été attribuée en 2007.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite ni par le chanvre ni par l'organisme humain, et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. Elle a été construite en laboratoire comme candidat médicament contre l'obésité et le diabète de type 2, puis abandonnée avant toute mise sur le marché.

InChIKey

AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Sur le récepteur CB1 humain, l'ibipinabant se lie avec une affinité voisine de huit nanomolaires et environ mille fois plus faiblement au récepteur CB2 ; la littérature le qualifie tantôt d'antagoniste, tantôt d'agoniste inverse, selon les essais fonctionnels retenus. Chez le rongeur, il réduit la prise alimentaire et améliore le contrôle glycémique, y compris indépendamment de la perte de poids dans un modèle de diabète du rat Zucker, où il préserve la masse des îlots pancréatiques. Des travaux ultérieurs ont toutefois montré qu'une partie de ces effets métaboliques passe par une ouverture partielle des canaux potassiques SUR1/Kir6.2, donc par une voie étrangère au récepteur CB1. Un essai de phase IIb chez des patients obèses et diabétiques avait été enregistré par Solvay, puis retiré avant toute inclusion : les données humaines publiées restent quasi inexistantes, et aucune efficacité clinique n'a été établie. Le programme s'est arrêté sur un double obstacle, l'atteinte musculaire observée dans une étude préclinique chez le chien, rattachée à une inhibition du transport mitochondrial ADP/ATP, et l'abandon général de la classe après le retrait du rimonabant. La molécule ne subsiste aujourd'hui que comme outil pharmacologique, avec une piste récente de repositionnement antibactérien encore au stade préclinique.

Aucune voie biologique n'existe pour cette molécule : l'ibipinabant est un produit de synthèse organique appartenant à la classe des diarylpyrazolines, sans précurseur végétal ni intermédiaire enzymatique. Le chanvre ne le fabrique pas, et il n'apparaît dans aucun profil cannabinoïde naturel.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite ni par le chanvre ni par l'organisme humain, et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. Elle a été construite en laboratoire comme candidat médicament contre l'obésité et le diabète de type 2, puis abandonnée avant toute mise sur le marché.

Statut

Non listé

3,4-diarylpyrazoline, c'est-à-dire un noyau 4,5-dihydro-1H-pyrazole portant deux groupements aryle et une fonction sulfonylcarboxamidine. L'énantiomère actif possède la configuration 4S, établie par diffraction des rayons X. La molécule ne dérive pas du squelette terpénophénolique du cannabis ; elle se rapproche du pyrazole rimonabant par son mode de liaison au récepteur, non par sa filiation naturelle.

Actif par voie orale chez l'animal. L'ibipinabant est issu de l'optimisation d'une tête de série mal absorbée : le passage d'une fonction amidine primaire à un dérivé N-méthylé a été le changement décisif pour obtenir une biodisponibilité orale. Les travaux princeps signalent un rapport de concentration cerveau sur plasma élevé, donc une pénétration marquée dans le système nerveux central, à l'opposé des antagonistes CB1 périphériques conçus plus tard. Sa forte lipophilie et sa faible solubilité aqueuse ont imposé une mise en forme galénique particulière, une dispersion solide amorphe séchée par atomisation, pour la fabrication des comprimés destinés aux essais. Les paramètres pharmacocinétiques humains détaillés n'ont pas été publiés.

Le métabolisme humain de l'ibipinabant n'a fait l'objet d'aucune publication détaillée : ni les isoformes du cytochrome P450 impliquées, ni les métabolites majeurs, ni les voies d'élimination ne sont documentés dans la littérature accessible. Des métabolites circulants ont bien été observés lors des études bioanalytiques chez l'animal, où ils ont été écartés par filtrage de défaut de masse, mais ils n'y sont pas caractérisés individuellement.

Le signal de sécurité déterminant est une toxicité musculaire apparue lors d'une étude préclinique de six semaines chez le chien. Une analyse métabolomique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution y a identifié une élévation nette de plusieurs acylcarnitines plasmatiques, signature d'une perturbation de la bêta-oxydation des acides gras, proposée comme marqueur précoce de cette atteinte. Le mécanisme a ensuite été rattaché non pas au récepteur CB1 mais à une cible hors cible : l'inhibition de la translocase des nucléotides adényliques, donc de l'échange ADP/ATP mitochondrial, avec production accrue d'espèces réactives de l'oxygène et baisse de la capacité de production d'ATP dans des myoblastes en culture. Une modification structurale mineure suffit à supprimer cette inhibition, ce qui confirme qu'elle est dissociable de l'activité sur CB1. Par ailleurs, la classe des antagonistes CB1 a été associée chez l'être humain à des troubles dépressifs et anxieux, motif du retrait du rimonabant ; l'ibipinabant, fortement pénétrant dans le cerveau, partageait ce risque de classe. Pour la molécule elle-même, les données humaines manquent.

Aucune méthode forensique de routine n'est établie : la substance n'est pas un produit de consommation et ne figure pas dans les criblages toxicologiques usuels ni dans les systèmes d'alerte européens sur les nouvelles substances psychoactives. Les dosages publiés relèvent de la bioanalyse pharmaceutique, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse sur plasma animal. Une recherche ciblée par spectrométrie de masse haute résolution reste la voie envisageable si le composé doit être identifié dans un échantillon.

1. 1.Lange JHM et al., Synthesis, biological properties, and molecular modeling investigations of novel 3,4-diarylpyrazolines as potent and selective CB1 cannabinoid receptor antagonists, J Med Chem 2004 (publication princeps de SLV319)PMID 14736243
2. 2.Schirris TJJ et al., Mitochondrial ADP/ATP exchange inhibition: a novel off-target mechanism underlying ibipinabant-induced myotoxicity, Sci Rep 2015PMID 26416158
3. 3.Zhang H et al., Pooled sample strategy with high-resolution LC-MS background subtraction to identify toxicological markers in dogs treated with ibipinabant, Anal Chem 2010PMID 20387806
4. 4.Rohrbach K et al., Ibipinabant attenuates beta-cell loss in male Zucker diabetic fatty rats independently of its effects on body weight, Diabetes Obes Metab 2012PMID 22268426
5. 5.Lynch CJ et al., Some cannabinoid receptor ligands and their distomers are direct-acting openers of SUR1 KATP channels, Am J Physiol Endocrinol Metab 2012PMID 22167524
6. 6.Chorvat RJ et al., JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted CB1 receptor blockers related to SLV-319 (ibipinabant), Bioorg Med Chem Lett 2012PMID 22959249
7. 7.Janero DR, Makriyannis A, Cannabinoid receptor antagonists: pharmacological opportunities, clinical experience, and translational prognosis, Expert Opin Emerg Drugs 2009PMID 19249987
8. 8.Dove AS et al., Identification of the cannabinoid receptor 1 antagonist ibipinabant as a potent inhibitor of Neisseria gonorrhoeae, Antimicrob Agents Chemother 2026PMID 41636526
9. 9.ChEMBL, fiche molécule CHEMBL412262 (ibipinabant) : phase maximale 2, valeurs de Ki CB1 et CB2
10. 10.ClinicalTrials.gov NCT00541567, essai de phase IIb Solvay de BMS-646256 chez des patients obèses diabétiques de type 2, statut retiré
11. 11.PubChem, fiche composé CID 9826744 (ibipinabant)