5F-AKB-48

Formule

C₂₃H₃₀FN₃O

Masse molaire

383.50 g·mol⁻¹

CAS

1400742-13-3

PubChem CID

71711119

Première description

Le motif adamantyl-indazole descend d'une famille de brevets pharmaceutiques du début des années 2000 (WO 2003/035005), jamais développée en médicament. L'APINACA (AKB-48) est apparue sur le marché des produits dits « Spice » en 2012, et son homologue fluoré 5F-APINACA a été identifié pour la première fois en Corée du Sud, dans des saisies analysées par Chung et collaborateurs et publiées en 2014. Le Comité OMS d'experts de la pharmacodépendance l'a soumis à examen critique lors de sa 38e réunion, en novembre 2016.

Origine

Origine entièrement synthétique. Cette molécule n'existe ni dans le chanvre ni dans aucune plante connue : elle est fabriquée en laboratoire clandestin, puis pulvérisée sur des végétaux inertes ou dissoute dans des liquides pour cigarette électronique. Les préparations qui en contiennent sont donc dosées de façon totalement incontrôlée, d'un lot à l'autre et parfois à l'intérieur d'un même sachet.

InChIKey

UCMFSGVIEPXYIV-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 5F-AKB-48 appartient aux agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, dans la sous-classe des indazole-3-carboxamides. Les essais de liaison et d'activation menés sur récepteurs humains le décrivent comme un agoniste complet de CB1 et de CB2, actif à des concentrations nanomolaires, là où le delta-9-THC n'est qu'un agoniste partiel de faible efficacité. Cette différence porte sur l'efficacité intrinsèque et pas seulement sur la puissance : la réponse cellulaire ne plafonne pas, ce qui explique l'étroitesse de la marge entre effet recherché et intoxication. Chez la souris, l'administration reproduit la tétrade cannabinoïde classique (hypothermie, élévation du seuil de douleur, catalepsie, baisse de l'activité motrice), mais provoque aussi convulsions, myoclonies et hyperréflexie, et stimule la libération de dopamine dans le noyau accumbens ; l'antagoniste CB1 AM 251 supprime l'ensemble de ces effets. Plusieurs métabolites hydroxylés conservent une affinité élevée pour CB1, avec une efficacité d'activation de la protéine G supérieure à celle du THC, ce qui prolonge et complique le tableau clinique. Les données humaines contrôlées manquent totalement : aucun essai clinique, aucune donnée de dose, aucune démonstration d'un quelconque bénéfice thérapeutique. Ce qui est documenté, ce sont les intoxications.

Aucune voie biologique connue : la molécule ne dérive pas du cannabigérol et n'est produite par aucun organisme vivant. Elle est obtenue par voie chimique, en couplant un acide indazole-3-carboxylique N-alkylé à l'adamantan-1-amine, la chaîne fluorée étant introduite sur l'azote du noyau indazole.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Origine entièrement synthétique. Cette molécule n'existe ni dans le chanvre ni dans aucune plante connue : elle est fabriquée en laboratoire clandestin, puis pulvérisée sur des végétaux inertes ou dissoute dans des liquides pour cigarette électronique. Les préparations qui en contiennent sont donc dosées de façon totalement incontrôlée, d'un lot à l'autre et parfois à l'intérieur d'un même sachet.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur l'azote en position 1, et un pont carboxamide dont l'azote porte une cage 1-adamantyle. Il s'agit de l'homologue fluoré de l'APINACA (AKB-48).

L'exposition se fait presque exclusivement par inhalation, sur végétaux imprégnés ou sous forme de liquide pour cigarette électronique, ce qui donne un début d'action rapide, en quelques minutes. Chez la souris, les effets cannabimimétiques sont plus puissants mais de plus courte durée que ceux du delta-9-THC. La molécule est très lipophile, ce qui favorise une distribution tissulaire large et un passage rapide de la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations sanguines relevées chez des conducteurs contrôlés en Norvège se situaient entre 0,9 et 6,5 µg/L, soit un ordre de grandeur bien inférieur à celui observé pour le THC, cohérent avec des quantités actives très faibles. Aucune étude de pharmacocinétique contrôlée chez l'humain n'est disponible, et les paramètres classiques (demi-vie, biodisponibilité) ne sont pas établis.

Le métabolisme hépatique emprunte deux voies concurrentes d'efficacité comparable : l'hydroxylation de la cage adamantyle et la défluoration oxydative de la chaîne pentyle, qui conduit au métabolite 5-hydroxypentyle appelé 5OH-APINACA. Des dérivés dihydroxylés puis trihydroxylés se forment ensuite par métabolisme séquentiel. Chez l'humain, le CYP3A4 domine les deux voies, avec des contributions mineures des CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 ; les travaux sur enzymes recombinantes ont également impliqué CYP2J2 et CYP3A5. Un phénomène d'inhibition par le substrat apparaît aux concentrations élevées, ce qui rend le devenir de la molécule non linéaire. Point déterminant pour la toxicité : le métabolite hydroxylé sur l'adamantyle conserve une affinité élevée pour CB1 et une efficacité d'activation de la protéine G supérieure à celle du THC, de sorte que la biotransformation n'est pas une simple détoxification. Une variabilité génétique des cytochromes concernés pourrait donc modifier fortement la réponse d'un individu à l'autre.

Les centres antipoison français ont recensé 304 expositions aiguës entre 2017 et 2024, très majoritairement chez des adolescents de sexe masculin (âge médian 16,5 ans), surtout dans le nord de la France, souvent par cigarette électronique, ce qui rend l'usage discret. Parmi les expositions au seul 5F-AKB-48, 59 % des cas présentaient des symptômes légers, 35 % des symptômes modérés et 4 % des symptômes sévères, incluant convulsions, coma et agitation ; aucun décès n'a été rapporté dans cette série, l'évolution restant toutefois inconnue dans 36 % des cas, et les formes graves concernaient surtout les associations à d'autres produits. Des intoxications non mortelles ont été décrites dans plusieurs pays, ainsi qu'un syndrome de sevrage chez des consommateurs réguliers : douleurs et oppression thoraciques, tachycardie et palpitations, douleurs et spasmes des membres inférieurs, nausées, sueurs, diarrhée, vomissements. Un travail de 2025 documente un blocage du canal potassique hERG à concentration micromolaire, ce qui fournit une explication plausible aux allongements de l'intervalle QT et aux anomalies de l'onde T signalés avec cette classe. Le danger tient à la combinaison de trois facteurs : un agonisme complet sur CB1, des métabolites qui restent actifs, et des préparations dont la teneur varie d'un lot à l'autre sans aucun repère visuel pour l'usager.

Les tests immunologiques urinaires du cannabis ne détectent pas cette molécule : un dépistage négatif ne permet donc aucune conclusion. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution. Dans le sang, la molécule mère est recherchée directement, à des concentrations de l'ordre du microgramme par litre, ce qui impose des méthodes très sensibles. Dans l'urine, ce sont les métabolites qui servent de marqueurs, principalement les formes hydroxylées sur la cage adamantyle et le métabolite défluoré 5-hydroxypentyle, la molécule inchangée y étant quasi absente. Des méthodes de criblage multi-analytes en UHPLC-QTOF-MS, couvrant simultanément plusieurs dizaines de métabolites de cannabinoïdes de synthèse, ont été publiées et sont utilisées en toxicologie médico-légale.

1. 1.Hess C, Schoeder CT, Pillaiyar T, Madea B, Müller CE. Pharmacological evaluation of synthetic cannabinoids identified as constituents of spice. Forensic Toxicology, 2016.PMID 27429655
2. 2.Canazza I et al. Effect of the novel synthetic cannabinoids AKB48 and 5F-AKB48 on tetrad, sensorimotor, neurological and neurochemical responses in mice. Psychopharmacology (Berl), 2016.PMID 27527584
3. 3.Pinson A et al. Metabolism, CB1 cannabinoid receptor binding and in vivo activity of synthetic cannabinoid 5F-AKB48. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2020.PMID 32413436
4. 4.Crosby SV et al. 5F-APINACA metabolism between CD-1 mouse and human liver microsomes involves different P450 cytochromes. Metabolites, 2022.PMID 36005645
5. 5.Karinen R et al. Concentrations of APINACA, 5F-APINACA, UR-144 and its degradant product in blood samples from impaired drivers. Forensic Science International, 2015.PMID 25485949
6. 6.Harmel C, Caré W, Laborde-Casterot H, Liautard M, Langrand J, Dufayet L. 5F-AKB48: a synthetic cannabinoid presenting an emerging public health concern in France. International Journal of Drug Policy, 2025.PMID 40876066
7. 7.Cheng H et al. Noncanonical pharmacological inhibition of the hERG K+ channel by a synthetic cannabinoid. Biochemical Pharmacology, 2025.PMID 40848856
8. 8.OMS, Comité d'experts de la pharmacodépendance, examen critique du 5F-APINACA (5F-AKB-48), 38e réunion, 2016.
9. 9.UNODC / CND, extrait du rapport du 38e Comité d'experts de la pharmacodépendance de l'OMS, recommandation d'inscription au Tableau II de la Convention de 1971.
10. 10.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (définition générique des dérivés du 3-carboxamide indazole).
11. 11.PubChem, composé CID 71711119 (5F-APINACA).