AA-5-HTN-arachidonoylsérotonine

Formule

C₃₀H₄₂N₂O₂

Masse molaire

462.70 g·mol⁻¹

CAS

187947-37-1

PubChem CID

10027372

Première description

Conçue à la fin des années 1990 comme inhibiteur de l'hydrolase des amides d'acides gras, la FAAH, l'enzyme qui dégrade l'anandamide. Sa seconde propriété a été établie par Maione et collaborateurs en 2007 : la molécule antagonise également le canal TRPV1, récepteur de la capsaïcine. Cette double action, sur une enzyme du versant cannabinoïde et sur un canal du versant vanilloïde, en a fait un outil de référence pour interroger le point de rencontre entre les deux systèmes.

Origine

Composé de synthèse, conçu au laboratoire par conjugaison formelle de l'acide arachidonique et de la sérotonine. Il est utilisé comme outil pharmacologique et comme tête de série pour la conception d'antalgiques à double mécanisme, sans usage humain autorisé ni circulation comme produit de consommation.

InChIKey

QJDNHGXNNRLIGA-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

La N-arachidonoylsérotonine est un bloqueur mixte du système endocannabinoïde et du système endovanilloïde, largement utilisé comme outil pharmacologique. Elle inhibe la FAAH, l'hydrolase qui dégrade l'anandamide, et antagonise le canal TRPV1. Maione et collaborateurs (2007) ont établi ce second volet sur cellules HEK-293 exprimant le TRPV1 recombinant de rat ou d'humain, avec une CI50 de 37 à 40 nM contre 100 nM de capsaïcine, et ont montré une activité analgésique marquée dans plusieurs modèles de douleur chez le rat et la souris, du test au formol à la constriction chronique du nerf sciatique. La dissection du mécanisme est instructive : l'effet est en partie levé par l'AM251, antagoniste du CB1, ce qui confirme le passage par l'élévation d'anandamide et l'activation indirecte du CB1 ; il est aussi reproduit par des antagonistes du TRPV1 administrés seuls, et levé par eux, ce qui confirme la composante vanilloïde. Cette double activité explique son efficacité sur la douleur aiguë comme sur la douleur chronique périphérique. Des effets de type anxiolytique et une action sur la mémoire de peur contextuelle ont également été rapportés.

Aucune voie de biosynthèse végétale. La molécule associe par une liaison amide la chaîne polyinsaturée à vingt carbones de l'acide arachidonique et le noyau indolique de la sérotonine. Elle appartient à la classe des N-acylsérotonines, décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé de synthèse, conçu au laboratoire par conjugaison formelle de l'acide arachidonique et de la sérotonine. Il est utilisé comme outil pharmacologique et comme tête de série pour la conception d'antalgiques à double mécanisme, sans usage humain autorisé ni circulation comme produit de consommation.

Statut

Non listé

N-acylsérotonine : conjugué amide de l'acide arachidonique et de la sérotonine. La partie acyle est celle de l'anandamide, ce qui explique la reconnaissance par le site actif de la FAAH et le comportement d'inhibiteur ; la partie sérotonine apporte le noyau indolique responsable de l'interaction avec le TRPV1. La molécule illustre une stratégie de conception explicite, l'assemblage de deux pharmacophores connus pour obtenir une double activité dans une seule entité.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine : la molécule n'a pas fait l'objet de développement clinique. Chez le rongeur, elle est active par voie systémique et par administration locale intracérébrale, notamment dans la substance grise périaqueducale et la moelle ventromédiane rostrale, structures par lesquelles passe une partie de son effet analgésique.

Le métabolisme humain n'est pas caractérisé. La liaison amide constitue le point de fragilité attendu, avec une hydrolyse libérant acide arachidonique et sérotonine ; la molécule étant elle-même un inhibiteur de la FAAH, elle est relativement protégée de la voie d'hydrolyse principale des amides d'acides gras, ce qui participe de sa durée d'action.

Aucune donnée de toxicologie humaine, aucune exposition humaine documentée. Chez l'animal, les doses analgésiques sont bien tolérées dans les études publiées. Le blocage du TRPV1 appelle en théorie la même vigilance que pour les autres antagonistes de ce canal, notamment sur la thermorégulation et sur la perception des températures nocives, point non caractérisé pour ce composé.

Aucun dépistage de routine ne le cible. Sa quantification en recherche passe par la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, généralement dans le même protocole lipidomique que celui qui dose l'anandamide et le 2-AG, dont il fait varier les niveaux.

1. 1.Maione et coll. 2007 : actions analgésiques de la N-arachidonoylsérotonine, FAAH et TRPV1PMID 17279090