11-OH-THC11-Hydroxy-Δ9-tétrahydrocannabinol

Formule

C₂₁H₃₀O₃

Masse molaire

330.50 g·mol⁻¹

CAS

36557-05-8

PubChem CID

644022

Première description

La molécule apparaît au début des années 1970, quand les travaux sur le métabolisme humain du cannabis cherchent à comprendre pourquoi l'effet du Δ9-THC ingéré diffère de celui du Δ9-THC fumé. Lemberger et collaborateurs en donnent la démonstration décisive en 1973 : administré par voie intraveineuse à neuf consommateurs occasionnels, le 11-OH-Δ9-THC produit en trois à cinq minutes une tachycardie marquée et un effet psychotrope, alors que le pic du Δ9-THC administré dans les mêmes conditions est retardé de dix à vingt minutes. Le métabolite n'est donc pas un produit de dégradation inerte, mais un porteur d'effet à part entière.

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant de cannabis ni dans ses extraits. La molécule se forme dans l'organisme, comme métabolite de phase I du Δ9-THC, et elle est aussi préparée au laboratoire comme étalon analytique. Sa production endogène est massivement favorisée par la voie orale, où le premier passage hépatique transforme une fraction importante du THC ingéré.

InChIKey

YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 11-hydroxy-Δ9-tétrahydrocannabinol est le principal métabolite actif du Δ9-THC, et la clé pharmacologique de la différence entre cannabis inhalé et cannabis ingéré. Formé par hydroxylation du méthyle en position 11 sous l'action du CYP2C9, il est produit en quantité bien supérieure par voie orale, où le premier passage hépatique et intestinal traite l'ensemble de la dose avant sa distribution. Agoniste partiel du CB1 d'affinité au moins égale à celle du THC, il est plus puissant que lui sur plusieurs mesures animales. Lemberger et collaborateurs (1973) en ont administré 1 mg par voie intraveineuse à neuf consommateurs occasionnels : tachycardie et effet psychotrope sont apparus en trois à cinq minutes, contre dix à vingt minutes pour le Δ9-THC dans les mêmes conditions, et l'intensité ressentie suivait les concentrations plasmatiques du métabolite inchangé. Son propre métabolisme fait ensuite intervenir le CYP3A, le CYP2C9 et la glucuronidation par l'UGT2B7, avant l'oxydation en acide 11-nor-9-carboxy-THC, inactif mais très persistant, qui est la cible des tests de dépistage urinaires.

Il n'existe pas de voie végétale pour cette molécule : elle se forme dans le foie et l'intestin. Le Δ9-THC subit une hydroxylation du méthyle allylique porté par le carbone 11, réaction portée principalement par le CYP2C9. Cette étape est la première du métabolisme oxydatif du THC, avant l'oxydation ultérieure en acide 11-nor-9-carboxylique, lui-même inactif.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant de cannabis ni dans ses extraits. La molécule se forme dans l'organisme, comme métabolite de phase I du Δ9-THC, et elle est aussi préparée au laboratoire comme étalon analytique. Sa production endogène est massivement favorisée par la voie orale, où le premier passage hépatique transforme une fraction importante du THC ingéré.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Dérivé hydroxylé du squelette benzo[c]chromène du Δ9-THC. La modification porte sur le méthyle allylique en position 11, transformé en alcool primaire, le reste du squelette et la stéréochimie 6aR,10aR restant inchangés. Cette hydroxylation augmente légèrement la polarité sans compromettre le passage de la barrière hématoencéphalique, ce qui distingue le 11-OH-THC de son successeur métabolique, l'acide carboxylique correspondant, trop polaire pour être actif dans le cerveau.

La proportion de 11-OH-THC formée dépend fortement de la voie d'administration : faible après inhalation, elle devient comparable voire supérieure à celle du THC lui-même après ingestion, du fait du premier passage. Après administration intraveineuse de 1 mg chez l'humain, l'effet psychotrope et la tachycardie s'installent en trois à cinq minutes. Environ 75 % de la dose radiomarquée est excrétée, un quart dans les urines et la moitié dans les fèces, avec une disposition globalement comparable à celle du Δ9-THC.

Le 11-OH-THC est lui-même métabolisé par le CYP3A et le CYP2C9, ainsi que par glucuronidation via l'UGT2B7. Kumar et collaborateurs (2022) ont quantifié la part extrahépatique de ces réactions, importante après consommation orale par l'intestin et après inhalation par le poumon. La voie terminale est l'oxydation de l'alcool en acide 11-nor-9-carboxy-THC, métabolite inactif mais très persistant, qui se conjugue à l'acide glucuronique avant élimination.

Le 11-OH-THC porte une part substantielle des effets indésirables attribués au cannabis ingéré : intensité inattendue, tachycardie, anxiété aiguë et épisodes de dépersonnalisation. Le décalage temporel propre à la voie orale, avec un effet qui met une à deux heures à s'installer, conduit fréquemment à une seconde prise avant l'apparition de la première, mécanisme classique des surdoses aux comestibles. Aucun seuil de sécurité n'est défini pour le métabolite pris isolément.

Le 11-OH-THC est recherché en toxicologie par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans le sang comme dans les urines. Sa présence conjointe avec le THC inchangé et l'acide 11-nor-9-carboxy-THC sert à estimer l'ancienneté d'une consommation : un rapport élevé de métabolites au THC oriente vers une prise ancienne ou orale, un THC prédominant vers une inhalation récente. Les immunoessais cannabis usuels ciblent en revanche l'acide carboxylique et non ce métabolite.

1. 1.Lemberger et coll. 1973 : pharmacologie comparée du Δ9-THC et du 11-OH-Δ9-THC chez l'humainPMID 4729039
2. 2.Lemberger et coll. 1972 : pharmacologie, disposition et métabolisme du 11-hydroxy-THCPMID 5041775
3. 3.Kumar et coll. 2022 : métabolisme extrahépatique du THC et du 11-OH-THCPMID 35370140