A-834735

Formule

C₂₂H₂₉NO₂

Masse molaire

339.22 g·mol⁻¹

CAS

895155-57-4

PubChem CID

11544639

Première description

Composé issu du programme cannabinoïde des laboratoires Abbott, à Abbott Park dans l'Illinois, dont le sigle reprend la numérotation interne du laboratoire. La série chimique dont il relève, les cétones indol-3-yl-tétraméthylcyclopropyliques recherchées comme ligands sélectifs du récepteur CB2, a été décrite par Jennifer M. Frost et ses collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2008, puis complétée en 2010 par l'étude des variations de la chaîne portée par l'azote indolique. La première publication qui nomme A-834735 est celle de Chin et ses collaborateurs, mise en ligne fin 2007 par le British Journal of Pharmacology : la molécule y sert d'agoniste non sélectif de référence dans une étude d'imagerie cérébrale chez le rat. Elle quitte le champ du laboratoire quelques années plus tard, l'Institut national des sciences de la santé du Japon l'identifiant dans des produits vendus illégalement, résultat publié dans Forensic Toxicology en 2014.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans les extraits de chanvre, ni dans aucun produit au cannabidiol. Elle a été conçue par l'industrie pharmaceutique comme candidat analgésique orienté vers le récepteur CB2, puis reprise comme agoniste de référence en imagerie cérébrale chez le rongeur. Sa seule apparition documentée hors du laboratoire est japonaise : elle a été retrouvée dans des produits vendus illégalement, un contexte où ni la teneur, ni la pureté, ni même l'identité réelle de la substance présente ne sont connues de la personne qui achète.

InChIKey

NQTMRZNYLIGQCF-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

A-834735 est un agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des cétones indoliques : la même tête tétraméthylcyclopropylique que l'UR-144 et le XLR-11, mais une chaîne tétrahydropyran-4-ylméthyle sur l'azote indolique. Sa liaison privilégie le CB2 d'un facteur voisin de quinze, ce qui n'atténue en rien le risque, car son efficacité intrinsèque est élevée aux deux récepteurs : sur le CB1 humain, la stimulation mesurée en essai fonctionnel approche le double de celle du CP55,940 de référence. Là où le THC est un agoniste partiel dont la réponse plafonne, un agoniste complet de cette efficacité ne connaît pas ce plafond, et c'est cette différence qui explique la sévérité propre aux intoxications par cannabinoïdes de synthèse. Chez le rat, la molécule franchit la barrière hématoencéphalique et produit une activation cérébrale régionale abolie par un antagoniste du CB1, ce qui montre que le signal central passe par ce récepteur malgré la sélectivité de liaison. Un second point compte autant : chauffée, la molécule s'ouvre en un produit de dégradation dont l'affinité pour le CB1 humain est environ huit fois supérieure à celle du composé de départ. Ce que la littérature n'établit pas est tout aussi net : aucune étude chez l'être humain, aucune donnée de métabolisme, aucun cas clinique publié, aucune action documentée sur TRPV1, GPR55, PPAR gamma ou 5-HT1A. Les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne dérive d'aucun métabolisme végétal ou animal et n'a pas de précurseur naturel. Elle relève uniquement de la chimie de synthèse, par acylation d'un indole substitué sur son azote au moyen d'un dérivé de l'acide 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropanecarboxylique. Aucun détail opératoire n'est donné ici.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans les extraits de chanvre, ni dans aucun produit au cannabidiol. Elle a été conçue par l'industrie pharmaceutique comme candidat analgésique orienté vers le récepteur CB2, puis reprise comme agoniste de référence en imagerie cérébrale chez le rongeur. Sa seule apparition documentée hors du laboratoire est japonaise : elle a été retrouvée dans des produits vendus illégalement, un contexte où ni la teneur, ni la pureté, ni même l'identité réelle de la substance présente ne sont connues de la personne qui achète.

Statut

Non listé

Cétone indolique de la famille des aminoalkylindoles : un noyau indole acylé en position 3 par un motif 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle, et sur l'azote indolique une chaîne tétrahydropyran-4-ylméthyle, c'est-à-dire un petit cycle oxygéné saturé au lieu de la queue pentyle des agonistes de synthèse classiques. La tête tétraméthylcyclopropylique est exactement celle de l'UR-144 et du XLR-11 ; seule la chaîne portée par l'azote change. Aucun cycle terpénique, aucun phénol résorcinolique : rien dans cette charpente ne rappelle le THC.

Les données humaines manquent entièrement : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été mesurés chez l'être humain, et aucune étude d'administration contrôlée n'existe. Le peu que l'on sait vient du rat. Administrée par voie générale, la molécule franchit la barrière hématoencéphalique et atteint dans le cerveau des concentrations suffisantes pour occuper les récepteurs CB1 et CB2, ce que confirme l'apparition d'effets centraux mesurables en imagerie par résonance magnétique pharmacologique. Aucune donnée n'est publiée sur la fixation aux protéines plasmatiques ni sur les voies d'élimination.

Aucune étude du métabolisme de A-834735 n'a été publiée : les voies de biotransformation, les isoformes du cytochrome P450 impliquées et les métabolites urinaires restent non caractérisés, et il n'existe donc aucun marqueur biologique validé permettant d'attester une exposition. La seule transformation documentée du composé n'est pas enzymatique mais thermique ; elle est décrite à la rubrique consacrée à la toxicologie.

Aucun cas d'intoxication humaine impliquant A-834735 n'est publié, et aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'existe. Cette absence de signalement ne vaut pas preuve d'innocuité : elle traduit la rareté de la substance et l'absence de test de dépistage courant capable de la reconnaître. Deux éléments objectifs fondent malgré tout la prudence. Le premier est l'efficacité intrinsèque : sur le CB1 humain, la molécule stimule la protéine G près de deux fois plus que le CP55,940 de référence, alors que le THC, agoniste partiel, plafonne bien plus bas ; c'est cette différence qui explique que la famille produise des tableaux cliniques sans équivalent avec le cannabis. Le second est la thermolyse : soumise à la chaleur d'une combustion, la molécule s'ouvre en une cétone à chaîne insaturée dont l'affinité pour le CB1 humain est environ huit fois supérieure à celle du composé de départ et qui se comporte elle aussi en agoniste de très forte efficacité. Ce qui est réellement inhalé n'est donc plus exactement ce qui a été vendu, et peut se révéler plus actif. Les tableaux graves documentés pour d'autres agonistes complets de cette famille, convulsions, délires, troubles du rythme cardiaque, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès, appartiennent à ces analogues : ils n'ont pas été rapportés pour A-834735 et sont mentionnés ici pour situer le risque de classe, non pour décrire cette molécule.

La molécule ne figure pas dans les bibliothèques spectrales courantes : son identification dans les produits illicites analysés a reposé sur les méthodes des laboratoires officiels, chromatographies en phase gazeuse et liquide couplées à la spectrométrie de masse, complétées par la résonance magnétique nucléaire. Aucune méthode validée en matrice biologique n'a été publiée pour cette substance et aucun marqueur urinaire n'est décrit, faute d'étude de métabolisme. Les immunoessais employés pour le dépistage du cannabis, qui ciblent un métabolite du THC, ne la détectent pas. Un laboratoire doit en outre rechercher le produit d'ouverture du cycle formé à la chaleur, dont la structure a été établie et qui peut dominer dans un résidu de combustion.

1. 1.Chin CL et coll., British Journal of Pharmacology, 2008 : effets régionaux de A-834735 sur l'activité cérébrale du rat en IRM pharmacologique, affinités CB1 et CB2, blocage par le rimonabantPMID 17965748
2. 2.Thomas BF et coll., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2017 : dégradation thermolytique de A-834735, affinité et efficacité du produit d'ouverture du cycle sur CB1 et CB2 humainsPMID 28087785
3. 3.Uchiyama N et coll., Forensic Toxicology, 2014, volume 32, pages 9 à 18 : identification du cannabinoïde de synthèse A-834735 dans des produits vendus illégalement au JaponDOI 10.1007/s11419-013-0194-5
4. 4.Frost JM et coll., Journal of Medicinal Chemistry, 2008 : description par les laboratoires Abbott de la série chimique des cétones indol-3-yl-tétraméthylcyclopropyliques comme ligands du récepteur CB2 (chimie de série, non la molécule elle-même)PMID 18311894
5. 5.Frost JM et coll., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 : variations de la chaîne portée par l'azote indolique dans la même série de cétones indoliques, laboratoires AbbottPMID 19921781
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, version consolidée sur Légifrance : A-834,735 nommément inscrit sous son nom systématique