AB-CHFUPYCA

Formule

C₂₂H₂₉FN₄O₂

Masse molaire

400.23 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

122213879

Première description

Des chercheurs japonais conduits par Uchiyama décrivent la molécule en 2015 dans Forensic Toxicology, après l'avoir identifiée par chromatographie en phase gazeuse, chromatographie liquide et résonance magnétique nucléaire dans des produits illégaux à base de végétaux séchés. Ce sont eux qui forgent le code AB-CHFUPYCA, acronyme construit sur son nom systématique. En 2016, McLaughlin et ses collègues obtiennent le composé auprès d'un vendeur britannique en ligne qui l'annonçait à tort comme AZ-037, une autre molécule de la même série, et publient sa préparation, sa structure cristalline et les critères analytiques permettant de le séparer de son régio-isomère. Sa pharmacologie est restée inexplorée jusqu'aux travaux de Deventer et de ses collègues, publiés en 2023.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle circule sous deux formes : une poudre vendue comme produit chimique de laboratoire, et un dépôt pulvérisé sur un support végétal inerte destiné à être fumé, ce qui est la forme sous laquelle elle a été identifiée au Japon. Ce mode de fabrication répartit très mal la substance : la quantité présente varie fortement d'un fragment à l'autre au sein d'un même sachet. Un cas documenté d'étiquetage erroné, la molécule étant vendue sous le nom d'un autre composé de la série, illustre le fait que l'identité annoncée d'un tel produit n'est jamais une information fiable.

InChIKey

NDYOOVJIZQTGHY-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AB-CHFUPYCA appartient aux agonistes de synthèse des récepteurs cannabinoïdes, dans la famille des pyrazole-carboxamides à résidu valinamide, où le noyau pyrazole remplace l'indazole des séries PINACA et CHMINACA. La seule étude pharmacologique publiée à ce jour, celle de Deventer et de ses collègues en 2023, aboutit à un résultat inhabituel pour cette classe : dans un essai de recrutement de la β-arrestine 2, la molécule n'active CB1 que faiblement et seulement aux concentrations les plus élevées, sans plateau exploitable, n'active pas CB2, et se comporte plutôt comme un bloqueur des deux récepteurs. Elle ne présente donc pas l'agonisme complet de CB1 qui caractérise les cannabinoïdes de synthèse dangereux et qui les sépare du THC, simple agoniste partiel. Les auteurs en concluent que la menace sanitaire immédiate est probablement limitée, tout en soulignant qu'ils ne peuvent exclure ni une toxicité ni des effets indépendants des récepteurs cannabinoïdes. Ce qui reste établi est mince : un mécanisme mesuré in vitro, un métabolisme décrit sur microsomes humains, et rien d'autre. Les données humaines manquent entièrement, aucune étude chez l'humain ni chez l'animal n'ayant été conduite, et la faible activité observée in vitro ne dit rien de la sécurité d'un produit clandestin dont la composition réelle est inconnue.

Aucune voie de biosynthèse connue : la molécule n'existe dans aucun organisme vivant et ne dérive d'aucun précurseur végétal. Elle est obtenue par voie chimique, en couplant un acide pyrazole-carboxylique N-alkylé porteur d'un groupe fluorophényle à un amide dérivé de la valine, sans aucun rapport avec la voie du cannabigérol qui engendre les cannabinoïdes du chanvre. Les auteurs qui ont reproduit cette chimie ont montré que l'une des voies possibles laisse un produit secondaire chloré, susceptible d'accompagner la substance dans un lot clandestin.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle circule sous deux formes : une poudre vendue comme produit chimique de laboratoire, et un dépôt pulvérisé sur un support végétal inerte destiné à être fumé, ce qui est la forme sous laquelle elle a été identifiée au Japon. Ce mode de fabrication répartit très mal la substance : la quantité présente varie fortement d'un fragment à l'autre au sein d'un même sachet. Un cas documenté d'étiquetage erroné, la molécule étant vendue sous le nom d'un autre composé de la série, illustre le fait que l'identité annoncée d'un tel produit n'est jamais une information fiable.

Statut

Non listé

Agoniste de synthèse des récepteurs cannabinoïdes de la famille des pyrazole-carboxamides, sous-groupe des valinamides. La molécule associe un noyau pyrazole monocyclique, un groupe 4-fluorophényle en position 3, une chaîne cyclohexylméthyle portée par l'azote 1 et un résidu amide dérivé de la valine. Le pyrazole y remplace, par bio-isostérie, le noyau indazole des séries PINACA, FUBINACA et CHMINACA : AB-CHFUPYCA est l'analogue pyrazole d'AB-CHMINACA. Elle ne partage aucun squelette avec les cannabinoïdes du chanvre, bâtis sur un motif dibenzopyrane ou résorcinol. Le noyau pyrazole engendre un régio-isomère, le 5,3-AB-CHMFUPPYCA, dans lequel la fonction carboxamide et le groupe fluorophényle sont permutés ; la littérature désigne pour cette raison AB-CHFUPYCA sous le nom 3,5-AB-CHMFUPPYCA.

Les données humaines manquent entièrement : aucune étude d'administration contrôlée, aucun paramètre pharmacocinétique publié, ni chez l'humain ni chez l'animal. Un seul élément touche à l'exposition réelle : soumise aux conditions du fumage, la molécule n'est pas totalement stable et une fraction se dégrade par rupture de la liaison amide, de sorte qu'une part de ce qui est inhalé n'est plus la substance de départ. La quantité effectivement absorbée reste inconnue de la personne qui consomme, d'autant que la répartition du produit sur son support est inégale.

Le métabolisme de phase I a été décrit par Franz et ses collègues sur microsomes hépatiques humains, pour AB-CHFUPYCA comme pour son régio-isomère : les profils des deux isomères sont qualitativement voisins et dominés par l'oxydation de la chaîne cyclohexylméthyle. Les métabolites monohydroxylés y sont abondants et les auteurs les proposent comme cibles de recherche urinaire. Les produits de dégradation formés à la chaleur ont également été retrouvés dans ces incubations, ce qui brouille l'interprétation. Les isoformes du cytochrome P450 impliquées n'ont pas été identifiées. Une étude ultérieure sur les carboxylestérases humaines a porté sur un analogue fluoré de la même série et non sur cette molécule : ses conclusions ne lui sont pas transposables.

Il n'existe aucune donnée de toxicité propre à cette molécule : les auteurs de la seule étude pharmacologique disponible relèvent explicitement l'absence de toute information sur ses effets chez l'humain comme chez l'animal, et aucun cas clinique ni décès ne lui est attribué dans la littérature. La classe des agonistes de synthèse des récepteurs cannabinoïdes est associée à des convulsions, des états d'agitation et de confusion, des hallucinations, une toxicité cardiovasculaire, des rhabdomyolyses, des comas et des décès, mais ces observations concernent des composés bien plus puissants et ne sont pas transposables à AB-CHFUPYCA, dont l'activité sur CB1 mesurée in vitro est faible. Les auteurs estiment le risque sanitaire immédiat probablement limité pour cette raison, sans pouvoir exclure une toxicité ni des effets ne passant pas par les récepteurs cannabinoïdes. Le danger documenté est ailleurs, dans le produit plutôt que dans la molécule : un cas d'étiquetage erroné, un produit secondaire chloré propre à l'une des voies de préparation, une répartition inégale sur le support, et le fait que des analogues de cette série ont été saisis en mélange avec un agoniste de synthèse réellement puissant, l'ADB-BUTINACA, observation qui porte sur ces analogues et non sur AB-CHFUPYCA elle-même.

La recherche analytique repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, complétée par la haute résolution pour le criblage non ciblé. La difficulté propre à cette molécule est son régio-isomère, dont la masse et la formule sont identiques : les critères chromatographiques, spectroscopiques et spectrométriques publiés par McLaughlin et ses collègues, appuyés sur la structure cristalline des deux formes, permettent de les distinguer. Mettre en évidence une consommation suppose de viser les métabolites monohydroxylés décrits sur microsomes humains. Un piège d'interprétation a été signalé : des produits de dégradation thermique se retrouvent aussi parmi les métabolites, ce qui pèse notamment sur l'analyse capillaire, où la présence d'un métabolite est habituellement lue comme la preuve d'une consommation plutôt que d'une contamination externe. Les tests immunochimiques courants destinés au cannabis ne détectent pas cette substance.

1. 1.Deventer MH, Norman C, Reid R, McKenzie C, Nic Daéid N, Stove CP. In vitro characterization of the pyrazole-carrying synthetic cannabinoid receptor agonist 5F-3,5-AB-PFUPPYCA and its structural analogs. Forensic Sci Int, 2023PMID 36640535
2. 2.Uchiyama N, Asakawa K, Kikura-Hanajiri R, Tsutsumi T, Hakamatsuka T. A new pyrazole-carboxamide type synthetic cannabinoid AB-CHFUPYCA identified in illegal products. Forensic Toxicol, 2015DOI 10.1007/s11419-015-0283-8
3. 3.McLaughlin G, Morris N, Kavanagh PV, Power JD, Twamley B, O'Brien J, Talbot B, Dowling G, Brandt SD. The synthesis and characterization of the 'research chemical' 3,5-AB-CHMFUPPYCA and differentiation from its 5,3-regioisomer. Drug Test Anal, 2016PMID 26360802
4. 4.Franz F, Angerer V, Brandt SD, McLaughlin G, Kavanagh PV, Moosmann B, Auwärter V. In vitro metabolism of the synthetic cannabinoid 3,5-AB-CHMFUPPYCA and its 5,3-regioisomer and investigation of their thermal stability. Drug Test Anal, 2017PMID 26888282
5. 5.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (annexe IV, AB-CHFUPYCA nommément inscrite), JORF du 6 avril 2017
6. 6.Wagmann L, Stiller RG, Fischmann S, Westphal F, Meyer MR. Going deeper into the toxicokinetics of synthetic cannabinoids: in vitro contribution of human carboxylesterases. Arch Toxicol, 2022 (porte sur l'analogue 3,5-AB-5F-FUPPYCA, non sur AB-CHFUPYCA)PMID 35788413