AB-PINACA

Formule

C₁₈H₂₆N₄O₂

Masse molaire

330.40 g·mol⁻¹

CAS

1445752-09-9

PubChem CID

71301472

Première description

La molécule apparaît d'abord dans une demande de brevet déposée par Pfizer en 2009, la WO 2009/106980, au sein d'une série d'indazole-3-carboxamides explorés comme analgésiques et jamais développés en médicament. Aucune publication académique ne lui a été consacrée à ce stade. Sa première identification hors du laboratoire remonte à 2012, dans des produits fumables vendus au Japon comme substituts de cannabis ; elle gagne ensuite l'Europe et l'Amérique du Nord en 2013 et 2014, et sa caractérisation pharmacologique complète paraît en 2015 sous la plume de deux équipes indépendantes, celle de Banister et celle de Wiley.

Origine

Laboratoire pharmaceutique, puis marché illicite. AB-PINACA ne provient d'aucune plante et n'a jamais été détecté dans le chanvre : il sort de la chimie médicinale, avant d'être repris par des fabricants clandestins qui le dissolvent puis le pulvérisent sur un support végétal inerte pour composer des mélanges à fumer de type Spice ou K2. La substance a également circulé sous forme de poudre destinée à des liquides de vapotage.

InChIKey

GIMHPAQOAAZSHS-HNNXBMFYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AB-PINACA est un indazole-3-carboxamide à tête valinamide et chaîne N-pentyle, la structure fondatrice de la sous-famille PINACA. C'est un agoniste complet et non sélectif des récepteurs CB1 et CB2, avec des affinités de l'ordre du nanomolaire ou en dessous sur les deux cibles, quand le Δ9-THC n'est qu'un agoniste partiel d'affinité bien moindre. Banister et ses coauteurs, en 2015, l'ont caractérisé avec les autres carboxamides issus du même brevet et ont montré chez le rat une hypothermie et une bradycardie dose-dépendantes supprimées par un antagoniste CB1, mais pas par un antagoniste CB2. Wiley et ses coauteurs, la même année, ont retrouvé chez la souris la tétrade cannabinoïde complète, une substitution entière au Δ9-THC en discrimination, et une efficacité d'activation supérieure à celle de la plupart des agonistes complets décrits. C'est cette efficacité maximale, plus encore que l'affinité, qui définit le risque de la classe : elle supprime le plafond d'effet propre au Δ9-THC et resserre fortement l'écart entre dose active et dose toxique. Aucune étude d'administration contrôlée chez l'être humain n'a jamais été conduite et aucun bénéfice thérapeutique n'est établi ; les seules données humaines disponibles viennent de la toxicologie clinique, de la sécurité routière et de la médecine légale.

Aucune voie biologique connue : AB-PINACA ne dérive d'aucun métabolisme végétal ni animal et n'existe pas à l'état naturel. Le composé est obtenu par synthèse organique, en reliant un acide indazole-3-carboxylique porteur d'une chaîne N-pentyle à un valinamide, c'est-à-dire l'amide primaire de la L-valine, par une amidation classique commune à toute la sous-famille PINACA.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Laboratoire pharmaceutique, puis marché illicite. AB-PINACA ne provient d'aucune plante et n'a jamais été détecté dans le chanvre : il sort de la chimie médicinale, avant d'être repris par des fabricants clandestins qui le dissolvent puis le pulvérisent sur un support végétal inerte pour composer des mélanges à fumer de type Spice ou K2. La substance a également circulé sous forme de poudre destinée à des liquides de vapotage.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides, sous-famille PINACA. Le noyau indazole porte une chaîne N-pentyle en position 1 et une fonction carboxamide en position 3, reliée à une tête valinamide de configuration (S), c'est-à-dire l'amide primaire de la L-valine. Cette tête distingue les composés dits AB de leurs analogues ADB, bâtis sur la tert-leucine, et des composés MMB ou MDMB dont la tête est un ester méthylique. La molécule ne comporte aucun noyau dibenzopyrane : sa parenté avec le Δ9-THC est purement fonctionnelle, elle tient à la reconnaissance du récepteur et non au squelette.

Aucune étude d'administration contrôlée chez l'être humain n'existe : biodisponibilité, demi-vie et volume de distribution ne sont pas établis. Les seules données proviennent d'expositions non contrôlées. Peterson et Couper, en 2015, ont dosé la molécule inchangée dans le sang de vingt-cinq conducteurs suspectés de conduite sous influence dans l'État de Washington et en Alaska, à des concentrations comprises entre 0,6 et 41,3 nanogrammes par millilitre, sans relation claire entre concentration et sévérité des signes observés. Minakata et ses coauteurs, en 2021, ont retrouvé la substance et ses métabolites dans des tissus solides prélevés à l'autopsie, ce qui confirme la distribution tissulaire large attendue d'un composé très lipophile. La voie d'exposition dominante reste l'inhalation d'un végétal imprégné, avec une quantité réelle inconnue de l'usager puisque la pulvérisation est hétérogène au sein d'un même sachet.

Le devenir métabolique a été cartographié par Wohlfarth et ses coauteurs en 2015, sur hépatocytes humains puis vérifié sur des urines authentiques : vingt-trois métabolites ont été identifiés, formés par hydrolyse du carboxamide, hydroxylation, formation de cétone, carboxylation et ouverture d'époxyde. Les plus abondants sont l'acide carboxylique issu de la chaîne pentyle, le dérivé carbonylé et l'hydroxypentyl AB-PINACA, vraisemblablement hydroxylé en position 4 ; ce sont eux que les laboratoires ciblent en urine, la molécule mère y étant rarement retrouvée. Thomsen et ses coauteurs ont montré que l'hydrolyse de la fonction amide fait intervenir des carboxylestérases et pas uniquement les cytochromes. Gamage et ses coauteurs, en 2019, ont établi que les métabolites hydroxypentyle conservent une activité agoniste sur CB1, ce qui distingue nettement cette classe du Δ9-THC dont les métabolites majeurs sont inactifs, et pourrait prolonger l'effet. Park et ses coauteurs, en 2020, ont par ailleurs décrit une inhibition de plusieurs enzymes humaines du métabolisme des médicaments, source d'interactions possibles.

La toxicité documentée est sévère et bien caractérisée pour la classe. Armenian et ses coauteurs, en 2018, ont rapporté une série de six personnes exposées en milieu isolé, dont deux cas confirmés analytiquement pour AB-PINACA et ADB-PINACA, avec troubles de la conscience, agitation, hallucinations, tachycardie, hypertension artérielle et convulsions ; la prise en charge y est purement symptomatique, centrée sur la protection des voies aériennes et le contrôle de l'agitation et des crises. Thornton et ses coauteurs ont publié une exposition pédiatrique accidentelle, et Manini et son équipe une défaillance respiratoire lors d'un surdosage confirmé par analyse. Des travaux de médecine légale relient la substance à des décès dans des séries de saisies et d'autopsies. Chez l'animal, l'équipe de Wilson a montré que les carboxamides indazoliques de cette famille déclenchent des convulsions à des niveaux d'exposition proches de ceux qui produisent les effets cannabimimétiques, soit une marge très étroite. Le mécanisme avancé tient à l'agonisme complet de CB1 : là où le Δ9-THC plafonne, ces molécules saturent le récepteur et suppriment toute autolimitation de l'effet. Aucun seuil sans risque n'est établi, et la teneur des produits vendus varie fortement d'un lot à l'autre, ce qui rend l'exposition imprévisible.

AB-PINACA échappe aux dépistages courants : les immunoessais urinaires du cannabis reconnaissent le métabolite carboxylé du Δ9-THC et non les carboxamides indazoliques, si bien qu'une exposition passe inaperçue sur un test standard. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, appliquée au sang pour la molécule mère et à l'urine pour les métabolites de phase I, l'acide carboxylique et le dérivé hydroxypentyle servant de marqueurs de référence depuis les travaux de Wohlfarth. Des méthodes validées existent aussi pour la salive et pour le cheveu, Arbouche et ses coauteurs ayant publié en 2019 un protocole capillaire. Les produits saisis sont analysés par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec une difficulté propre à cette classe : les régioisomères 2H-indazole et les énantiomères de la tête valinamide exigent des méthodes séparatives dédiées, décrites notamment par Longworth et par Doi. Les réactifs colorimétriques de terrain ne permettent aucune conclusion.

1. 1.Banister SD et coll., Pharmacology of Indole and Indazole Synthetic Cannabinoid Designer Drugs AB-FUBINACA, ADB-FUBINACA, AB-PINACA, ADB-PINACA, 5F-AB-PINACA, 5F-ADB-PINACA, ADBICA, and 5F-ADBICA, ACS Chem Neurosci 2015PMID 26134475
2. 2.Wiley JL et coll., AB-CHMINACA, AB-PINACA, and FUBIMINA: Affinity and Potency of Novel Synthetic Cannabinoids in Producing Delta9-Tetrahydrocannabinol-Like Effects in Mice, J Pharmacol Exp Ther 2015PMID 26105953
3. 3.Wohlfarth A et coll., Pentylindole/Pentylindazole Synthetic Cannabinoids and Their 5-Fluoro Analogs Produce Different Primary Metabolites: Metabolite Profiling for AB-PINACA and 5F-AB-PINACA, AAPS J 2015PMID 25721194
4. 4.Armenian P et coll., Intoxication from the novel synthetic cannabinoids AB-PINACA and ADB-PINACA, Neuropharmacology 2018PMID 29037744
5. 5.Peterson BL, Couper FJ, Concentrations of AB-CHMINACA and AB-PINACA and Driving Behavior in Suspected Impaired Driving Cases, J Anal Toxicol 2015PMID 26378139
6. 6.Arbouche N et coll., Testing for AB-PINACA in human hair, Drug Test Anal 2019PMID 30604522
7. 7.Gamage TF et coll., Synthetic Cannabinoid Hydroxypentyl Metabolites Retain Efficacy at Human Cannabinoid Receptors, J Pharmacol Exp Ther 2019PMID 30552295
8. 8.Minakata K et coll., In Vivo Metabolites of AB-PINACA in Solid Tissues, J Anal Toxicol 2021PMID 32232365
9. 9.Park EJ et coll., Inhibitory Effect of AB-PINACA on Human Drug-Metabolizing Enzymes, Pharmaceutics 2020PMID 33138123
10. 10.Manini AF et coll., Respiratory failure in confirmed synthetic cannabinoid overdose, Clin Toxicol 2022PMID 34499005
11. 11.Arrete du 31 mars 2017 modifiant l'arrete du 22 fevrier 1990 fixant la liste des substances classees comme stupefiants, Legifrance
12. 12.Arrete du 3 octobre 2017 modifiant l'arrete du 22 fevrier 1990, annexe IV, derives du 3-carboxamide indazole, Legifrance
13. 13.Synthetic cannabinoids and Spice drug profile, EUDA