abn-CBD

Formule

C₂₁H₃₀O₂

Masse molaire

314.50 g·mol⁻¹

CAS

22972-55-0

PubChem CID

89949

Première description

Caractérisé sur le plan pharmacologique en 1977 par Michael D. Adams et ses coauteurs du Medical College of Virginia, avec Raj K. Razdan, dans un article d'Experientia au titre explicite : « A cannabinoid with cardiovascular activity but no overt behavioral effects ». Chez le chien anesthésié, la molécule provoquait une hypotension marquée accompagnée d'une légère bradycardie, sans le moindre effet comportemental de type cannabinoïde. Son nom vient de la chimie et non de la pharmacologie : c'est le régioisomère dit « anormal » qui accompagne le cannabidiol dans la voie de synthèse chimique classique. En 1999, l'équipe de George Kunos en a fait l'outil de référence d'un récepteur vasculaire distinct de CB1 et de CB2, longtemps appelé « récepteur du cannabidiol anormal », avant que GPR18 puis GPR55 ne soient proposés comme candidats.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre. Elle apparaît comme sous-produit régioisomère de la fabrication chimique du cannabidiol, et se retrouve à ce titre comme impureté dans certains lots de CBD de synthèse. Elle est par ailleurs préparée à dessein comme réactif de laboratoire et standard analytique.

InChIKey

YWEZXUNAYVCODW-RBUKOAKNSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le cannabidiol anormal est le régioisomère synthétique du CBD : le fragment terpénique n'est plus fixé entre les deux hydroxyles du noyau résorcinol, mais du côté de la chaîne pentyle. Ce simple déplacement change toute la pharmacologie. La molécule ne se lie pas à CB1 et reste dépourvue d'effet comportemental de type cannabinoïde ; Járai et ses coauteurs (PNAS, 1999) ont montré qu'elle abaisse la pression artérielle et dilate le lit mésentérique aussi bien chez la souris sauvage que chez la souris privée de CB1 et de CB2, ce qui a fait postuler un récepteur endothélial distinct, antagonisé par le cannabidiol puis par l'outil de synthèse O-1918. L'identité de cette cible reste ouverte. GPR18 en est le candidat principal, avec une activité agoniste répertoriée par l'IUPHAR à pEC50 6,1, au point que le récepteur a longtemps porté le nom de « récepteur du cannabidiol anormal ». GPR55 est bien activé, jusqu'à une concentration efficace de l'ordre de 2 nanomolaires en liaison du GTPγS, mais Johns et ses coauteurs (2007) ont observé une vasodilatation inchangée chez la souris privée de GPR55, ce qui écarte ce récepteur du mécanisme vasculaire. La revue critique de Bondarenko (2014) rappelle les limites de tout cet édifice : les outils manquent de sélectivité, l'O-1918 bloque aussi des canaux potassiques et l'échangeur sodium-calcium, et les concentrations vasoactives, de l'ordre du micromolaire, dépassent de plusieurs ordres de grandeur celles qui suffisent à activer GPR18. Les effets décrits chez le rongeur, migration des cellules microgliales, cicatrisation et atténuation d'une colite expérimentale (Krohn, 2016), reposent tous sur des injections parentérales à doses fixées par l'expérimentateur. Les données humaines manquent entièrement : ni pharmacocinétique, ni essai clinique, ni donnée de tolérance.

Aucune voie biosynthétique végétale : le chanvre ne produit pas cette molécule. Le cannabidiol anormal se forme comme régioisomère minoritaire lors de la condensation, catalysée en milieu acide, de l'olivétol avec un précurseur monoterpénique, la réaction employée pour obtenir le cannabidiol par voie chimique. Selon l'orientation de l'attaque sur le noyau résorcinol, le fragment terpénique se fixe soit entre les deux fonctions phénol, ce qui donne le CBD, soit du côté de la chaîne pentyle, ce qui donne le cannabidiol anormal. Il est également synthétisé volontairement, comme composé de référence pour la recherche sur les cannabinoïdes atypiques.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre. Elle apparaît comme sous-produit régioisomère de la fabrication chimique du cannabidiol, et se retrouve à ce titre comme impureté dans certains lots de CBD de synthèse. Elle est par ailleurs préparée à dessein comme réactif de laboratoire et standard analytique.

Statut

Non listé

Cannabinoïde de type CBD : noyau résorcinol portant une chaîne pentyle et un fragment p-menthadiényle, sans cycle pyrane. Il se distingue du cannabidiol par la seule position du fragment terpénique, greffé en position 4 du benzène-1,3-diol au lieu de la position 2. C'est donc un régioisomère de position, et non un stéréoisomère, un homologue de chaîne ni un dérivé hydrogéné. Cette architecture le range parmi les cannabinoïdes dits atypiques, par opposition aux cannabinoïdes classiques bâtis sur le noyau benzo[c]chromène. Les outils de recherche apparentés O-1602 et O-1918 dérivent de ce même squelette anormal.

Aucune donnée humaine. La molécule n'a jamais été administrée à une personne dans un cadre publié : ni absorption, ni distribution, ni demi-vie, ni biodisponibilité orale ne sont documentées. Les travaux précliniques reposent exclusivement sur des voies parentérales, perfusion ou bolus intraveineux chez le chien et le rongeur anesthésiés pour les mesures de pression artérielle, et injection intrapéritonéale répétée sur trois jours dans le modèle murin de colite de Krohn et ses coauteurs. Sur artère isolée, les concentrations qui produisent une relaxation se situent dans la gamme micromolaire, entre environ 2 et 7 µM selon le vaisseau et l'espèce, très au-dessus de celles qui activent GPR18 en culture cellulaire. Rien dans la littérature ne permet d'extrapoler ces expositions expérimentales à une prise par voie orale ou inhalée.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour cette molécule, ni chez l'animal ni chez l'humain : aucun métabolite n'a été identifié, aucune voie d'élimination n'a été décrite, et la contribution des cytochromes ou des glucuronosyltransférases n'a jamais été mesurée. Par analogie de structure avec le cannabidiol, dont le cannabidiol anormal partage la formule brute, la chaîne pentyle et les deux fonctions phénol, une hydroxylation microsomale suivie d'une glucuronoconjugaison serait plausible, mais cette hypothèse ne repose sur aucune donnée expérimentale propre à ce composé et ne doit pas être présentée comme un fait établi.

Aucune donnée humaine : pas d'exposition documentée, pas de série clinique, pas de cas rapporté. Le signal le plus net vient de la pharmacologie animale elle-même. Adams et ses coauteurs (1977) décrivaient chez le chien anesthésié une hypotension marquée accompagnée d'une légère bradycardie, et les travaux ultérieurs ont confirmé une baisse de pression artérielle et une vasodilatation reproductibles chez le rongeur : le retentissement cardiovasculaire est donc le risque principal attendu d'une exposition. Aucune étude de toxicité par administration répétée, de génotoxicité ou de reprotoxicité n'a été conduite, et la tolérance à long terme est inconnue. En pratique, la substance ne circule que comme réactif de laboratoire ; elle n'est destinée ni à l'ingestion, ni à l'inhalation, ni à l'application cutanée, et aucune dose humaine n'a jamais été caractérisée. Sa présence à l'état de trace dans certains lots de cannabidiol de synthèse relève d'un enjeu de qualité pharmaceutique, sans que la portée toxicologique de ces traces ait été évaluée.

La molécule n'est ciblée par aucun test de dépistage courant, urinaire ou salivaire : elle n'est pas une substance d'usage et aucun immunodosage ne la vise. Son intérêt analytique se situe ailleurs, du côté du contrôle qualité. Comme elle se forme comme régioisomère minoritaire lors de la fabrication chimique du cannabidiol, sa présence dans un lot signe une origine de synthèse plutôt qu'une extraction végétale. Brighenti et ses coauteurs (Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2024) exploitent précisément ce marqueur dans une méthode de chromatographie liquide couplée à plusieurs détections, ultraviolet, spectrométrie de masse haute résolution et dichroïsme circulaire : le cannabidiol anormal signale le CBD de synthèse, tandis que des homologues comme le CBDV, le CBDB, le CBDH et le CBDP signalent l'origine végétale. Citti et ses coauteurs (2021) le décrivent de même comme l'un des deux sous-produits principaux de la voie chimique. Sa quantification relève de la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, contre un standard de référence certifié.

1. 1.Adams MD et coll., A cannabinoid with cardiovascular activity but no overt behavioral effects, Experientia 1977 (hypotension marquée chez le chien anesthésié, absence d'effet comportemental)PMID 891878
2. 2.Járai Z et coll., Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors, PNAS 1999PMID 10570211
3. 3.Johns DG et coll., The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects, Br J Pharmacol 2007PMID 17704827
4. 4.McHugh D et coll., N-arachidonoyl glycine drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor, BMC Neuroscience 2010PMID 20346144
5. 5.Krohn RM et coll., Abnormal cannabidiol attenuates experimental colitis in mice, promotes wound healing and inhibits neutrophil recruitment, J Inflamm 2016PMID 27418880
6. 6.Bondarenko AI, Endothelial atypical cannabinoid receptor : do we have enough evidence ? (revue critique des preuves vasculaires et des outils O-1918 et O-1602)
7. 7.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche GPR18 (cannabidiol anormal agoniste, pEC50 6,1)
8. 8.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche GPR55 (cannabidiol anormal agoniste, pEC50 5,5 à 8,6 selon le test)
9. 9.Brighenti V et coll., A new HPLC method with multiple detection systems for impurity analysis and discrimination of natural versus synthetic cannabidiol, Anal Bioanal Chem 2024PMID 38940871
10. 10.Citti C et coll., Origin of Δ9-Tetrahydrocannabinol Impurity in Synthetic Cannabidiol, Cannabis and Cannabinoid Research 2021 (cannabidiol anormal, sous-produit principal de la voie chimique)
11. 11.ANSM, décision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (H2-CBD, H4-CBD, clause générique benzo[c]chromène)
12. 12.PubChem, composé CID 89949 (abnormal cannabidiol)