A-796260

Formule

C₂₂H₃₀N₂O₂

Masse molaire

354.23 g·mol⁻¹

CAS

895155-26-7

PubChem CID

11584525

Première description

Première description dans la littérature évaluée par les pairs en 2008, par Betty B. Yao et ses collègues d'Abbott Laboratories, dans le British Journal of Pharmacology. La série chimique dont elle provient, les cétones d'indol-3-ylcycloalkyle, a été détaillée en 2010 par Jennifer M. Frost et son équipe dans le Journal of Medicinal Chemistry, qui identifient le groupe tétraméthylcyclopropyle comme le motif conduisant à une forte affinité pour le récepteur CB2.

Origine

Laboratoire pharmaceutique. A-796260 est issue du programme de chimie médicinale d'Abbott Laboratories consacré aux agonistes sélectifs du récepteur CB2 et destinés à l'étude de la douleur. Elle ne se rencontre ni dans le chanvre ni dans aucune autre plante, n'a jamais dépassé le stade préclinique, et aucun médicament ni aucun produit de consommation la contenant n'a été autorisé.

InChIKey

ZCFHOMLAFTWDFM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

A-796260 est une cétone d'indol-3-yle de la famille des aminoalkylindoles, porteuse d'un groupe 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle sur le pont carbonyle et d'une chaîne 2-(morpholin-4-yl)éthyle sur l'azote indolique. Yao et ses collègues ont mesuré une affinité de 4,37 nM sur le récepteur CB2 humain contre 845 nM sur le CB1 humain, soit une sélectivité d'environ 190 fois, et une activation puissante du CB2 en inhibition de l'AMPc, avec une CE50 de 0,710 nM et une efficacité partielle de 78 %. Dans quatre modèles de douleur chez le rongeur, inflammatoire, postopératoire, neuropathique et arthrosique, l'effet a été supprimé par un antagoniste sélectif du CB2 mais non par un antagoniste du CB1 ni par un antagoniste opioïde mu, sans atteinte de l'activité locomotrice. Cette molécule n'est donc pas un agoniste complet du CB1 comme les cannabinoïdes de synthèse du marché illicite, et les observations faites sur ses analogues de rue UR-144 et XLR-11, qui ne diffèrent que par la chaîne latérale, appartiennent à ces analogues et non à elle. En regard, la seule étude de toxicologie disponible lui attribue un fort potentiel cytotoxique sur cellules hépatiques humaines en culture. Les données humaines manquent totalement : aucun essai clinique, aucune donnée de pharmacocinétique et aucun cas d'intoxication publié.

Aucune voie biologique connue : la molécule est entièrement synthétique et absente de tout organisme vivant. Elle appartient chimiquement aux cétones d'indol-3-yle, obtenues par acylation du noyau indolique puis alkylation de son azote.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Laboratoire pharmaceutique. A-796260 est issue du programme de chimie médicinale d'Abbott Laboratories consacré aux agonistes sélectifs du récepteur CB2 et destinés à l'étude de la douleur. Elle ne se rencontre ni dans le chanvre ni dans aucune autre plante, n'a jamais dépassé le stade préclinique, et aucun médicament ni aucun produit de consommation la contenant n'a été autorisé.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Aminoalkylindole, plus précisément cétone d'indol-3-yle : le noyau indole est acylé en position 3 par un groupe 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle, et l'azote indolique porte une chaîne 2-(morpholin-4-yl)éthyle. Le squelette acyle est le même que celui de UR-144 et de XLR-11, dont seule la chaîne latérale diffère.

Les données humaines manquent : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été publiés. Chez le rongeur, l'effet analgésique a été obtenu après administration systémique par voie intrapéritonéale. Sur microsomes hépatiques humains, le métabolisme de phase I est extensif et réparti entre plusieurs isoenzymes du cytochrome P450, ce qui rend, selon Gampfer et ses collègues, une interaction médicamenteuse peu probable.

Gampfer et ses collègues ont identifié en 2021, sur microsomes hépatiques humains, les métabolites de phase I de la molécule. Les plus abondants résultent d'une coupure oxydative du cycle morpholine, d'une ouverture oxydative de ce même cycle, d'une hydroxylation, et d'une dihydroxylation suivie d'une déshydrogénation. Plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 y participent, sans qu'une voie unique ne domine.

Le seul travail de toxicologie disponible est un criblage à haut contenu sur cellules hépatiques humaines HepG2, publié par Gampfer et ses collègues en 2021 : A-796260 y montre un fort potentiel cytotoxique, du même ordre que celui du naphtoylindole JWH-200 et supérieur à celui de 5F-EMB-PINACA. L'emploi d'un inhibiteur large du cytochrome P450 indique que le métabolisme joue un rôle mineur dans cet effet, qui semble donc porté par la molécule elle-même. Aucun cas d'intoxication humaine, aucune série clinique et aucun décès associés à cette molécule n'ont été retrouvés dans la littérature. L'absence d'effet de type cannabique et l'absence d'atteinte de l'activité locomotrice chez le rongeur ne valent pas démonstration d'innocuité chez l'humain, et la faible affinité pour le CB1 ne dit rien de la cytotoxicité hépatique observée in vitro.

Les métabolites de phase I les plus abondants, décrits par Gampfer et ses collègues au moyen de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution en tandem, sont proposés comme cibles analytiques pour le criblage urinaire. Aucune méthode de dépistage validée sur des échantillons humains réels n'a été publiée à ce jour, et aucune détection de cette molécule dans des produits saisis n'a été retrouvée.

1. 1.Yao BB et al., In vitro and in vivo characterization of A-796260: a selective cannabinoid CB2 receptor agonist exhibiting analgesic activity in rodent pain models, British Journal of Pharmacology, 2008PMID 17994110
2. 2.Gampfer TM et al., Cytotoxicity, metabolism, and isozyme mapping of the synthetic cannabinoids JWH-200, A-796260, and 5F-EMB-PINACA studied by means of in vitro systems, Archives of Toxicology, 2021PMID 34453555
3. 3.Frost JM et al., Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB2 cannabinoid receptor activity, Journal of Medicinal Chemistry, 2010PMID 19921781
4. 4.Annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
5. 5.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990, article 1, définition générique des indol-3-yl méthanones, Légifrance
6. 6.PubChem, composé CID 11584525 (A-796260), National Library of Medicine
7. 7.NCATS Inxight Drugs, substance A-796260 (UNII 5N69DXA53Z)