AM-694

Formule

C₂₀H₁₉FINO

Masse molaire

435.05 g·mol⁻¹

CAS

335161-03-0

PubChem CID

9889172

Première description

Conçue à la fin des années 1990 dans le laboratoire d'Alexandros Makriyannis, à l'université du Connecticut, avec Hongfeng Deng. Le brevet WO 01/28557, déposé en octobre 2000 et publié en avril 2001, décrit la série et présente explicitement AM-694 comme une sonde radiomarquable destinée à cartographier la distribution des récepteurs cannabinoïdes. Willis, Katoch-Rouse et Horti ont publié en 2003 une voie de marquage au fluor 18. La molécule a ensuite quitté le laboratoire : signalée au système d'alerte précoce européen par les autorités irlandaises en 2010, elle a été identifiée dans des mélanges à fumer commercialisés en Europe.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de toute autre plante. Elle vient de la chimie médicinale universitaire, puis de laboratoires clandestins qui la pulvérisent sur des végétaux inertes vendus comme encens ou comme mélange à fumer.

InChIKey

LFFIIZFINPPEMC-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM-694 appartient aux benzoylindoles, l'une des familles d'agonistes cannabinoïdes de synthèse. Elle a été conçue comme sonde d'imagerie du récepteur CB1 : l'iode en position ortho la rend radiomarquable et la chaîne 5-fluoropentyle autorise un marquage au fluor 18. Les affinités publiées la placent parmi les ligands CB1 les plus puissants de sa série, mais elles proviennent du brevet initial, et une mesure indépendante réalisée avec un radioligand antagoniste donne une valeur bien plus faible : l'ordre de grandeur exact reste discuté. Le facteur de risque est ailleurs : les agonistes cannabinoïdes de synthèse de cette classe se comportent en règle générale comme des agonistes complets de CB1, là où le THC n'est qu'un agoniste partiel, ce qui supprime le plafond d'effet propre au cannabis. Pour AM-694 précisément, aucune mesure publiée d'efficacité fonctionnelle n'a été retrouvée et les données humaines contrôlées manquent : la littérature ne documente que des cas cliniques et médico-légaux.

Aucune voie biologique : AM-694 n'a pas de précurseur végétal ni enzymatique. Elle est obtenue par synthèse chimique, à partir d'un indole N-alkylé par une chaîne fluorée et d'un chlorure d'acyle aromatique iodé, sans aucun équivalent dans le chanvre.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de toute autre plante. Elle vient de la chimie médicinale universitaire, puis de laboratoires clandestins qui la pulvérisent sur des végétaux inertes vendus comme encens ou comme mélange à fumer.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Benzoylindole de la sous-famille des aminoalkylindoles : noyau indole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur l'azote et, en position 3, un pont cétone vers un phényle iodé en ortho.

Les données humaines se limitent à des cas isolés. La molécule est fumée sur un support végétal ou avalée. Dans les urines, le composé inchangé est le plus souvent absent : Grigoryev et ses collègues n'ont retrouvé que des métabolites, encore détectables jusqu'à environ 117 heures après la prise. Un cas italien rapporte 0,084 µg/L d'AM-694 urinaire et une expertise post mortem suédoise 0,09 ng/g dans le sang fémoral, ce qui illustre les concentrations très basses rencontrées en pratique.

La transformation principale porte sur la chaîne 5-fluoropentyle. Sur microsomes hépatiques humains, la défluoration oxydative domine. Dans les urines de consommateurs, on retrouve le métabolite défluoré, le dérivé carboxylé, des mono et dihydroxylations de la chaîne N-alkyle, ainsi que des combinaisons de ces réactions ; aucune N-désalkylation n'a été observée in vivo. Une difficulté d'interprétation en découle : certains de ces métabolites sont communs à l'analogue non fluoré, si bien que la détection d'un métabolite défluoré ne suffit pas toujours à désigner AM-694 comme la molécule consommée.

Les données humaines manquent, et le peu qui existe vient de la clinique et de la médecine légale, presque toujours avec plusieurs substances présentes simultanément. Un métabolite d'AM-694 a été identifié dans les urines de deux personnes hospitalisées pour suspicion de surdosage. La revue systématique de de Oliveira et coll. (2023) rapporte un syndrome d'hyperémèse cannabinoïde chez un homme de 30 ans, AM-694 figurant parmi les molécules détectées, ainsi qu'un décès avec œdème pulmonaire chez un homme de 26 ans, où AM-694 accompagnait AM-2201, JWH-018, la méthoxétamine et la venlafaxine ; l'expertise attribue le décès à la méthoxétamine et ne retient les cannabinoïdes de synthèse que comme contributeurs possibles. Aucun de ces cas ne permet d'imputer un effet à AM-694 seule. À l'échelle de la classe, la littérature documente convulsions, agitation, tachycardie, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès.

Le composé inchangé est rarement détectable dans l'urine : les laboratoires ciblent les métabolites défluoré et carboxylé, par chromatographie gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse. Un dosage publié repose sur les transitions m/z 436 vers 190 et 272 en LC-MS/MS. AM-694 figure aussi dans les panels appliqués à la salive, aux cheveux et aux eaux usées, où sa stabilité analytique est médiocre : une revue rapporte une perte de signal d'environ 53 % en solution hydroalcoolique. Aucun autotest grand public ne le repère, et les tests cannabis classiques ne le voient pas.

1. 1.Grigoryev A, Kavanagh P, Melnik A. Détection par GC-MS des métabolites urinaires de l'AM-694, Drug Testing and Analysis, 2013PMID 22522907
2. 2.Bertol E, Vaiano F, Di Milia MG, Mari F. Détection in vivo de l'AM-694 et de ses métabolites, Forensic Science International, 2015PMID 26295909
3. 3.Hutter M et coll. Métabolites majeurs in vivo de neuf agonistes cannabinoïdes de synthèse dont l'AM-694, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2018PMID 29745330
4. 4.Apirakkan O, Gavrilović I, Cowan DA, Abbate V. Profil métabolique de phase I in vitro de l'AM-694, Chemical Research in Toxicology, 2020PMID 32301604
5. 5.Debruyne D, Le Boisselier R. Emerging drugs of abuse: current perspectives on synthetic cannabinoids, Substance Abuse and Rehabilitation, 2015 (tableau d'affinités CB1 et CB2)PMID 26543389
6. 6.Lee W et coll. Modèle QSAR de l'affinité CB1 des cannabinoïdes de synthèse, Molecules, 2020 (pKi mesuré pour l'AM-694)PMID 33371501
7. 7.de Oliveira MC et coll. Toxicity of Synthetic Cannabinoids in K2/Spice: A Systematic Review, Brain Sciences, 2023PMID 37508922
8. 8.Giorgetti A, Busardò FP, Tittarelli R, Auwärter V, Giorgetti R. Toxicologie post mortem des agonistes cannabinoïdes de synthèse, Frontiers in Psychiatry, 2020PMID 32523555
9. 9.Makriyannis A, Deng H. Cannabimimetic indole derivatives, brevet WO 01/28557, université du Connecticut, 2001
10. 10.Willis PG, Katoch-Rouse R, Horti AG. Marquage régiosélectif au fluor 18 de l'AM694, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2003DOI 10.1002/jlcr.720
11. 11.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (Légifrance)
12. 12.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (annexe IV)
13. 13.Décision-cadre 2004/757/JAI consolidée, annexe des substances soumises à contrôle dans l'Union (EUR-Lex)
14. 14.OICS, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international