A-836,339

Formule

C₁₆H₂₆N₂O₂S

Masse molaire

310.17 g·mol⁻¹

CAS

959746-77-1

PubChem CID

17754357

Première description

Décrite fin 2008, puis publiée en janvier 2009 dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics par Betty B. Yao et ses collaborateurs des laboratoires Abbott, à Abbott Park dans l'Illinois. Elle a été conçue comme outil pharmacologique, pour isoler le rôle du récepteur CB2 dans la douleur inflammatoire et neuropathique sans passer par le récepteur CB1 ; le sigle reprend la numérotation interne du laboratoire. La molécule quitte le champ académique quelques années plus tard : l'Institut métropolitain de santé publique de Tokyo isole un composé inconnu dans un produit douteux vendu au Japon et l'identifie comme étant A-836,339, résultat publié dans Forensic Toxicology en 2014. C'est le premier et, à ce jour, le seul signalement documenté de cette substance hors du laboratoire.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle a été conçue par l'industrie pharmaceutique comme sonde sélective du récepteur CB2, puis reprise par la recherche en imagerie médicale : sa version marquée au carbone 11 a servi de radioligand expérimental pour la tomographie par émission de positons chez le rongeur, et plusieurs analogues fluorés ont été construits sur sa charpente. Le seul signalement hors laboratoire concerne un produit vendu au Japon sous forme de poudre blanche, et non de mélange végétal à fumer, ce qui la distingue des agonistes de synthèse habituellement pulvérisés sur des herbes.

InChIKey

JKGIMVBQKSRTGX-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

A-836,339 est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes très sélectif du CB2 : 0,64 nanomole par litre d'affinité sur le CB2 humain contre 270 sur le CB1, soit un rapport voisin de 420, confirmé chez le rat. Cette sélectivité porte sur la liaison et non sur l'efficacité, et c'est là que réside le risque : l'efficacité intrinsèque du composé est élevée aux deux récepteurs, si bien que des effets centraux médiés par le CB1, mesurés chez le rongeur par la baisse de l'activité locomotrice spontanée et par imagerie par résonance magnétique pharmacologique, apparaissent dès que l'exposition augmente. Le THC est un agoniste partiel dont la réponse plafonne ; un agoniste de forte efficacité ne connaît pas ce plafond, ce qui explique la sévérité propre aux intoxications par cannabinoïdes de synthèse. Ce que la littérature établit se limite au modèle animal : effet antihyperalgésique dans l'inflammation induite par l'adjuvant complet de Freund, bloqué par un antagoniste du CB2 et indépendant du CB1 et des récepteurs opioïdes mu, efficacité dans la constriction chronique du nerf sciatique sans tolérance après cinq jours de traitement, modulation des neurones spinaux à large gamme dynamique chez le rat neuropathique. Ce que la littérature n'établit pas est tout aussi net : aucune donnée humaine, aucune étude de métabolisme, aucun cas clinique publié, aucune action documentée sur TRPV1, GPR55, PPAR gamma ou 5-HT1A.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne dérive d'aucun métabolisme végétal ou animal et ne possède aucun précurseur naturel. Elle relève exclusivement de la chimie de synthèse, par acylation d'un 2-aminothiazole substitué au moyen d'un dérivé de l'acide 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropanecarboxylique. Aucun détail opératoire n'est donné ici.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle a été conçue par l'industrie pharmaceutique comme sonde sélective du récepteur CB2, puis reprise par la recherche en imagerie médicale : sa version marquée au carbone 11 a servi de radioligand expérimental pour la tomographie par émission de positons chez le rongeur, et plusieurs analogues fluorés ont été construits sur sa charpente. Le seul signalement hors laboratoire concerne un produit vendu au Japon sous forme de poudre blanche, et non de mélange végétal à fumer, ce qui la distingue des agonistes de synthèse habituellement pulvérisés sur des herbes.

Statut

Non listé

Carboxamide de 2-iminothiazoline, chimiquement étranger aux séries indole et indazole qui dominent les agonistes cannabinoïdes de synthèse. Un noyau thiazole méthylé en positions 4 et 5 porte une chaîne 2-méthoxyéthyle sur son azote, et la fonction ylidène est acylée par un motif 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropanecarboxylique. Aucun cycle aromatique condensé, aucune chaîne pentyle, aucune parenté de squelette avec le THC : rien dans sa structure ne la désigne au premier regard comme un cannabinoïde.

Les données humaines manquent entièrement : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été mesurés chez l'être humain, et aucune étude d'administration contrôlée n'existe. Le peu que l'on sait provient de l'imagerie animale. Marquée au carbone 11 et injectée à la souris, la molécule se distribue surtout dans le foie, puis le rein, l'intestin, la rate et le coeur, la fixation cérébrale restant la plus basse des organes étudiés chez l'animal sain ; le signal splénique, supprimé par un antagoniste sélectif du CB2, correspond à la localisation immunitaire de ce récepteur. Les auteurs décrivent un composé lipophile, à forte liaison non spécifique, défaut qui a motivé la recherche d'analogues moins lipophiles. Chez le rat, l'administration par voie générale suffit à produire des effets centraux, signe d'un passage de la barrière hématoencéphalique.

Aucune étude du métabolisme de A-836,339 elle-même n'a été publiée : voies de biotransformation, isoformes du cytochrome P450 impliquées et métabolites urinaires restent inconnus. Une équipe française a bien décrit six métabolites, issus principalement de réactions d'oxydation, après incubation sur microsomes hépatiques humains et de rat, mais ce travail portait sur un analogue fluoré construit sur la même charpente thiazolique, et non sur la molécule d'origine : ces résultats appartiennent à l'analogue et ne peuvent pas lui être transposés.

Aucun cas d'intoxication humaine impliquant A-836,339 n'est publié à ce jour, et aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'existe. Cette absence de signalement ne vaut pas preuve d'innocuité : elle traduit surtout la rareté de la substance et l'absence de méthode de dépistage courante capable de la reconnaître. Chez le rongeur, les seuls effets indésirables décrits sont centraux et médiés par le récepteur CB1, avec une réduction de l'activité locomotrice spontanée aux expositions élevées, tandis que les effets antihyperalgésiques observés aux expositions faibles étaient bloqués par un antagoniste du CB2 et indépendants du CB1 comme des récepteurs opioïdes mu. Le danger réel tient au contexte de rencontre : une poudre vendue hors de tout circuit contrôlé n'a ni teneur annoncée, ni pureté vérifiée, ni composition stable, et peut contenir tout autre agoniste cannabinoïde de synthèse, famille responsable de convulsions, de délires, de troubles du rythme cardiaque, de vomissements incoercibles, d'atteintes rénales aiguës et de décès. Rien n'autorise à supposer qu'un composé décrit comme sélectif du CB2 en laboratoire se comporte sans danger chez une personne qui en consomme.

L'identification initiale a exigé un arsenal analytique complet : les chromatographies en phase gazeuse et liquide couplées à la spectrométrie de masse ont donné une masse de 310 daltons, la mesure de masse exacte a fixé la composition élémentaire, puis la résonance magnétique nucléaire et la diffraction des rayons X sur monocristal ont établi la structure. Le recours à la cristallographie dit assez la difficulté : sans étalon de référence, la molécule n'est identifiable par aucune bibliothèque spectrale courante. Les immunoessais utilisés pour le dépistage du cannabis ne la détectent pas, et aucun marqueur urinaire validé n'a été décrit, faute d'étude de métabolisme.

1. 1.Yao BB et coll., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009 : caractérisation de l'agoniste CB2 sélectif A-836,339 en pharmacologie in vitro, modèles de douleur in vivo et IRM pharmacologiquePMID 18931146
2. 2.Leung K, notice MICAD (Molecular Imaging and Contrast Agent Database), National Library of Medicine, 2010 : valeurs de Ki de A-836,339 sur CB1 et CB2, chez l'humain et chez le ratPMID 21290620
3. 3.Horti AG et coll., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010 : synthèse et biodistribution du [11C]A-836339, radioligand candidat pour l'imagerie TEP des récepteurs CB2PMID 20554448
4. 4.McGaraughty S et coll., Neuroscience, 2009 : A-836,339 module l'activité des neurones spinaux à large gamme dynamique chez le rat neuropathiquePMID 19063946
5. 5.Hsieh GC et coll., British Journal of Pharmacology, 2011 : sites d'action centraux et périphériques de l'analgésie médiée par CB2 chez le rat, avec A-836,339 et AM1241PMID 20880025
6. 6.Pottier G et coll., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2017 : le [11C]A-836339 ne met pas en évidence de variation des récepteurs CB2 après neuroinflammation chez le ratPMID 28079433
7. 7.Uemura N et coll., Forensic Toxicology, 2014, volume 32, pages 45 à 50 : identification de A-836,339 comme composé inédit trouvé dans un produit douteux (Institut métropolitain de santé publique de Tokyo)DOI 10.1007/s11419-013-0201-x
8. 8.Caillé F et coll., Molecular Pharmaceutics, 2017 : relations structure activité sur les dérivés thiazoliques et métabolisme microsomal d'un analogue fluoré de A-836,339 (données de l'analogue, non de la molécule d'origine)PMID 28968497
9. 9.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 : A-836,339 nommément inscrit à l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990
10. 10.Décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil, version consolidée du 12 janvier 2026, annexe des substances soumises à des mesures de contrôle dans l'Union
11. 11.Organe international de contrôle des stupéfiants, liste verte des substances psychotropes placées sous contrôle de la convention de 1971, édition 2026
12. 12.PubChem, fiche du composé CID 17754357 (A-836,339)