ACPA

Formule

C₂₃H₃₇NO

Masse molaire

343.29 g·mol⁻¹

CAS

229021-64-1

PubChem CID

5311007

Première description

Décrit en 1999 par Cecilia Hillard et ses collaborateurs du département de pharmacologie et de toxicologie du Medical College of Wisconsin, à Milwaukee, dans un article du Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics cosigné avec l'équipe de Roger Pertwee. Les auteurs cherchaient à combler un manque : la plupart des agonistes cannabinoïdes alors disponibles se liaient à CB1 et à CB2 avec des affinités voisines, ce qui interdisait d'attribuer un effet observé à l'un ou à l'autre récepteur. Ils ont préparé deux analogues de l'anandamide, l'arachidonylcyclopropylamide et l'arachidonyl-2-chloroéthylamide, et leur ont donné dans cette publication les sigles ACPA et ACEA. Le sigle ACPA est resté depuis la désignation d'usage de la molécule dans la littérature.

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue en laboratoire comme analogue de l'anandamide. Elle n'existe ni dans le chanvre, ni dans aucun organisme vivant, et n'entre dans aucun produit au cannabidiol. Sa circulation se limite au commerce des réactifs de recherche, destinés à l'expérimentation cellulaire et animale, et elle n'a jamais été observée sur le marché des substances psychoactives.

InChIKey

GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'ACPA est un analogue de synthèse de l'anandamide : même chaîne arachidonoyle à vingt carbones et quatre doubles liaisons cis, mais une tête cyclopropylamide en place du groupement éthanolamide. Cette substitution lui apporte ce qui manquait aux agonistes cannabinoïdes des années 1990, une sélectivité nette entre les deux récepteurs, avec un Ki de 2,2 nM sur CB1 contre 0,70 µM sur CB2, soit une préférence d'environ 300 fois pour le récepteur neuronal. Son statut d'agoniste repose sur trois mesures fonctionnelles concordantes : inhibition de la production d'AMPc dans des cellules exprimant le CB1 humain, activation du couplage aux protéines G sur membranes cérébelleuses, et inhibition des contractions du canal déférent de souris. Chez la souris, la molécule provoque une hypothermie que l'antagoniste SR141716A supprime, ce qui confirme le passage par CB1 chez l'animal entier. L'efficacité relative, en revanche, n'a jamais été quantifiée, et il serait faux d'en faire un agoniste complet comparable aux cannabinoïdes de synthèse du marché illicite. Depuis 1999, l'ACPA sert essentiellement de sonde pharmacologique chez le rongeur, par voie intrapéritonéale ou par microinjection cérébrale : les travaux publiés décrivent un effet de type anxiolytique au labyrinthe en croix surélevée, une préférence de place conditionnée abolie par le blocage de CB1 dans l'amygdale basolatérale, une atténuation du déficit mnésique dans un modèle de maladie d'Alzheimer induit par la streptozotocine, et une activité antitumorale sur des modèles de cancer bronchique non à petites cellules. Deux de ces résultats se lisent comme des avertissements plutôt que comme des promesses : la préférence de place traduit un potentiel de renforcement, et l'arrêt d'une administration répétée réduit le temps de sommeil chez la souris, ce qui reproduit un sevrage. Aucun essai clinique, aucune donnée de pharmacocinétique humaine, aucun bénéfice thérapeutique établi : les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie biosynthétique connue : l'ACPA n'est produit par aucun organisme et ne résulte pas du métabolisme végétal du cannabis. C'est un produit de synthèse obtenu par formation d'une liaison amide entre l'acide arachidonique et la cyclopropylamine, la publication d'origine décrivant la préparation comme une simple amidation de cet acide gras polyinsaturé.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue en laboratoire comme analogue de l'anandamide. Elle n'existe ni dans le chanvre, ni dans aucun organisme vivant, et n'entre dans aucun produit au cannabidiol. Sa circulation se limite au commerce des réactifs de recherche, destinés à l'expérimentation cellulaire et animale, et elle n'a jamais été observée sur le marché des substances psychoactives.

Statut

Non listé

Amide d'acide gras polyinsaturé : chaîne arachidonoyle en C20 portant quatre doubles liaisons cis en positions 5, 8, 11 et 14, liée par une fonction amide à la cyclopropylamine. C'est un analogue de l'anandamide dont la tête éthanolamide est remplacée par un cycle cyclopropyle à trois carbones. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre, ni avec les agonistes de synthèse à noyau indole, indazole ou benzo[c]chromène.

Aucune donnée humaine, par aucune voie d'administration. Chez l'animal, la molécule est donnée par voie intrapéritonéale, par voie intracérébroventriculaire ou par microinjection directe dans une structure cérébrale, hippocampe, cortex préfrontal ou amygdale basolatérale selon les protocoles, ce qui contourne la question de l'absorption plus qu'il ne la résout. L'hypothermie observée chez la souris après administration systémique atteste au moins d'une exposition cérébrale effective. Le seul élément publié touchant la biodisponibilité est indirect mais parlant : une équipe a conçu une plateforme nanoparticulaire injectable dans le but explicite d'augmenter la biodisponibilité de l'ACPA et son efficacité antitumorale, ce qui signale que la molécule libre s'y prête mal. Aucune demi-vie, aucune concentration plasmatique, aucun volume de distribution n'ont été publiés, ni chez l'animal ni chez l'être humain.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour cette molécule : ni sur microsomes hépatiques, ni chez l'animal, ni chez l'être humain, et aucun métabolite n'a été identifié ni dosé. Le site de coupure attendu est la liaison amide, dont l'hydrolyse libérerait de l'acide arachidonique et de la cyclopropylamine, mais cette réaction n'a pas été démontrée pour l'ACPA et sa stabilité vis-à-vis de l'amide hydrolase des acides gras, la FAAH, n'a fait l'objet d'aucune mesure publiée. Les données disponibles sur d'autres amides d'acides gras appartiennent à ces molécules et ne peuvent pas lui être transposées.

Aucune étude de toxicologie réglementaire, aucun cas d'intoxication humaine, aucun décès rapporté : la molécule n'a jamais circulé comme produit de consommation et n'apparaît pas dans les signalements de l'observatoire européen. Ce vide documentaire ne vaut pas innocuité, et deux observations animales appellent à la prudence. La première est un potentiel de renforcement : chez la souris, l'administration intrapéritonéale produit une préférence de place conditionnée, supprimée par le blocage des récepteurs CB1 dans l'amygdale basolatérale, ce qui est la signature d'un effet gratifiant passant par ce récepteur. La seconde est un sevrage : l'arrêt d'une administration répétée diminue le temps de sommeil total pendant la phase claire, augmente les redressements et réduit les comportements de toilettage, tableau que les auteurs présentent comme un modèle murin du sevrage cannabique. À cela s'ajoutent les effets attendus d'un agoniste CB1 puissant chez le rongeur, l'hypothermie au premier rang. Le travail de formulation nanoparticulaire en oncologie expérimentale mentionne une fenêtre de doses jugée sûre chez l'animal, mais il ne s'agit pas d'une étude de sécurité et cela ne dit rien de la tolérance humaine. Enfin, l'affinité de l'ACPA pour CB1, de l'ordre du nanomolaire, dépasse largement celle du THC, ce qui rend toute extrapolation depuis l'expérience du cannabis trompeuse.

Aucune méthode de dépistage ne cible cette molécule et aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée. Elle ne figure pas dans les panels toxicologiques courants, urinaires, sanguins ou salivaires, et les tests immunologiques destinés au cannabis ne la reconnaissent pas. Aucune méthode analytique dédiée, aucun marqueur urinaire, aucun seuil de détection n'ont été publiés, ce qui découle de l'absence d'étude de métabolisme et de l'absence de circulation de la substance en dehors du laboratoire.

1. 1.Hillard CJ, Manna S, Greenberg MJ, DiCamelli R, Ross RA, Stevenson LA, Murphy V, Pertwee RG, Campbell WB, Synthesis and characterization of potent and selective agonists of the neuronal cannabinoid receptor (CB1), J Pharmacol Exp Ther 1999;289(3):1427-1433 (caractérisation d'origine, Ki CB1 et CB2, AMPc, GTPgammaS, canal déférent, hypothermie)PMID 10336536
2. 2.Tokutake T et coll., Cannabinoid Type 1 Receptors in the Basolateral Amygdala Regulate ACPA-Induced Place Preference and Anxiolytic-Like Behaviors, Neurochemical Research 2022 (préférence de place et effet de type anxiolytique chez la souris, abolis par l'AM251 intra-amygdale)PMID 35984590
3. 3.Asano T et coll., Sleep disturbance after cessation of cannabis administration in mice, Neuropsychopharmacology Reports 2023 (réduction du temps de sommeil après arrêt de l'ACPA, modèle murin de sevrage cannabique)PMID 36905178
4. 4.Hosseininia M et coll., Memory impairment was ameliorated by corticolimbic microinjections of arachidonylcyclopropylamide (ACPA) and miRNA-regulated lentiviral particles in a streptozotocin-induced Alzheimer's rat model, Experimental Neurology 2023PMID 37783412
5. 5.Boyacioglu Ö et coll., A novel injectable nanotherapeutic platform increasing the bioavailability and anti-tumor efficacy of Arachidonylcyclopropylamide on an ectopic non-small cell lung cancer xenograft model, International Journal of Pharmaceutics 2025 (plateforme nanoparticulaire destinée à relever la biodisponibilité)PMID 39746587
6. 6.Boyacioglu Ö et coll., ACPA prevents lung fibroblast-to-CAF transformation by reprogramming the tumor microenvironment through NSCLC-derived exosomes, Scientific Reports 2025 (rappel des voies Akt/PI3K et JNK inhibées in vitro et in vivo)PMID 41315832
7. 7.PubChem, composé CID 5311007 (arachidonylcyclopropylamide : formule, masse, InChIKey, numéro CAS)