AS-1269574

Formule

C₁₃H₁₄BrN₃O

Masse molaire

308.17 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5332859

Première description

Décrit en 2010 par S. Yoshida et ses collègues dans Biochemical and Biophysical Research Communications, à l'issue d'un criblage d'agonistes du récepteur GPR119. La série chimique dont il provient, les 4-amino-2-phénylpyrimidines, a été détaillée en 2012 dans Bioorganic & Medicinal Chemistry.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et n'a jamais été un produit de consommation : son seul usage documenté est celui d'outil pharmacologique de laboratoire, servant à sonder le récepteur GPR119.

InChIKey

DUKPGOOUJNUIOI-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AS-1269574 est un agoniste synthétique de GPR119, récepteur couplé à Gs activé par des amides et des esters d'acides gras comme l'oléoyléthanolamide et le 2-oléoylglycérol, ce qui le rattache à la périphérie du système endocannabinoïde sans en faire un cannabinoïde. Sur GPR119 humain exprimé en cellules HEK293, la puissance mesurée est modeste, avec une CE50 de 2,5 µM, et une étude par cryo-microscopie électronique publiée en 2026 le décrit comme un agoniste partiel : il occupe une poche restreinte de la cavité d'activation et stabilise une porte allostérique extracellulaire fermée, ce qui bride le changement de conformation du récepteur et maintient une signalisation de faible efficacité. Les effets fonctionnels documentés sont une élévation de l'AMP cyclique, une sécrétion d'insuline dépendante du glucose sur lignée bêta-pancréatique, une stimulation de l'expression du gène du proglucagon et une libération de GLP-1 sur cellules entéro-endocrines. Un second mécanisme complique la lecture : en 2016, la libération de GLP-1 obtenue sur la lignée STC-1 a été attribuée à l'activation directe du canal TRPA1, indépendamment de l'AMP cyclique, effet absent des autres agonistes de GPR119 comparés. Aucune activité sur CB1 ou CB2 n'a été mesurée, et l'anandamide elle-même n'active pas GPR119. L'ensemble des données reste préclinique et les données humaines manquent.

Aucune voie biologique : il n'existe pas de biosynthèse pour cette molécule. Elle provient de la chimie de synthèse, par amination d'une 2-arylpyrimidine halogénée avec l'éthanolamine, et appartient à la série des 4-amino-2-phénylpyrimidines agonistes de GPR119.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et n'a jamais été un produit de consommation : son seul usage documenté est celui d'outil pharmacologique de laboratoire, servant à sonder le récepteur GPR119.

Statut

Non listé

4-aminopyrimidine substituée : noyau pyrimidine portant un groupe 4-bromophényle en position 2, un méthyle en position 6 et une chaîne aminoéthanol en position 4. Aucun squelette terpénophénolique de type cannabinoïde, aucune chaîne d'acide gras.

Aucun paramètre pharmacocinétique n'a été publié pour cette molécule. Son activité par voie orale chez la souris est documentée : une administration unique réduit l'excursion glycémique après charge orale en glucose sans modifier la glycémie à jeun (2010), et un traitement oral quotidien de 28 jours reste actif chez la souris diabétique (2016). Les données humaines manquent entièrement.

Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été publiée. Le seul élément disponible provient de la série chimique : une inhibition du cytochrome P450 1A2 (CI50 voisine de 0,66 µM) est enregistrée pour ce composé dans ChEMBL, d'après l'article de relation structure-activité de 2012. Cela signale un risque d'interaction métabolique, non un profil d'élimination.

Le profil toxicologique n'est pas caractérisé et les données humaines manquent. Les travaux animaux publiés n'ont pas rapporté d'effet indésirable notable, mais ils portaient sur l'effet glycémique et non sur la toxicité, avec des effectifs réduits et sans examen histologique systématique. Deux éléments justifient la prudence : l'inhibition du CYP1A2 mesurée in vitro, et l'activation directe du canal TRPA1, canal sensoriel de l'irritation et de la douleur, décrite en 2016 et absente des autres agonistes de GPR119 testés dans la même étude.

Aucune méthode analytique dédiée n'est décrite dans la littérature médico-légale et la molécule n'apparaît dans aucun signalement de toxicologie ou de surveillance du marché des substances psychoactives.

1. 1.Yoshida S, Ohishi T, Matsui T, Shibasaki M. Identification of a novel GPR119 agonist, AS1269574, with in vitro and in vivo glucose-stimulated insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun. 2010;400(3):437-441PMID 20804735
2. 2.Chepurny OG et al. GPR119 agonist AS1269574 activates TRPA1 cation channels to stimulate GLP-1 secretion. Mol Endocrinol. 2016PMID 27082897
3. 3.Chepurny OG et al. Stimulation of proglucagon gene expression by human GPR119 in enteroendocrine L-cell line GLUTag. Mol Endocrinol. 2013PMID 23798572
4. 4.McKillop AM et al. Metabolic effects of orally administered small-molecule agonists of GPR55 and GPR119. Diabetologia. 2016PMID 27677765
5. 5.Zuniga-Romero A et al. GPR55 and GPR119 receptors contribute to the processing of neuropathic pain in rats. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(1):67PMID 35056124
6. 6.Zhang Y et al. An extracellular allosteric gate modulates the ligand efficacy of GPR119. Structure. 2026PMID 42269610
7. 7.Synthesis and structure-activity relationship of 4-amino-2-phenylpyrimidine derivatives as a series of novel GPR119 agonists. Bioorg Med Chem. 2012;20:2369PMID 22365911
8. 8.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand 4027 (AS1269574) : interaction avec GPR119
9. 9.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, GPR119 (cible 126) : ligands endogenes et couplage Gs
10. 10.ChEMBL, molecule CHEMBL1956589 : activites enregistrees (CE50 GPR119, CI50 CYP1A2)
11. 11.PubChem, CID 5332859 (AS1269574) : identifiants et synonymes