2-AGE.Éther de noladin

Isolé de cerveau de porc en 2001, l'éther de noladin est l'analogue éther du 2-arachidonoylglycérol : le lien ester du 2-AG y est remplacé par un pont éther, ce qui le soustrait largement à la monoacylglycérol lipase et allonge sa durée de vie tissulaire. Il se comporte comme un agoniste CB1 d'affinité nanomolaire, Ki de 21,2 nM, et, selon Shoemaker et coll. (2005), comme un agoniste entier du CB2 humain avec un Ki de 480 nM ; Ryberg et coll. (2007) ne retrouvent cependant aucune activation du CB2 jusqu'à 30 µM, et les deux résultats restent en conflit. Il active GPR55 à une CE50 voisine de 10 nM. Chez le rongeur, l'administration systémique reproduit une partie de la tétrade cannabinoïde. Deux réserves majeures encadrent ce profil. D'une part, le statut endogène du composé n'est pas tranché : une équipe l'a quantifié dans le cerveau de rat (Fezza 2002), une autre ne l'a détecté chez aucune des cinq espèces testées (Oka 2003). D'autre part, les données humaines manquent totalement, aucune étude de pharmacocinétique, d'efficacité ou de sécurité n'ayant été publiée chez l'être humain. L'éther de noladin reste un outil pharmacologique de laboratoire.

Provenance

Absent du cannabis : la molécule ne fait pas partie des phytocannabinoïdes et n'a jamais été rapportée dans la plante. Elle a été isolée de cerveau de porc et proposée comme constituant endogène des mammifères, mais cette qualité reste contestée. Une équipe l'a quantifiée dans le cerveau de rat, avec les teneurs les plus élevées dans le thalamus et l'hippocampe ; une autre, utilisant chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et chromatographie liquide fluorimétrique, ne l'a détectée chez aucune des cinq espèces examinées, rat, souris, hamster, cobaye et porc. Les quantités disponibles aujourd'hui proviennent de la synthèse chimique et servent de réactif de laboratoire.

Première description

Décrit en 2001 par Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam et leurs collègues de l'Université hébraïque de Jérusalem, à partir d'un extrait de cerveau de porc. La structure a été établie par spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire, puis confirmée par comparaison avec le produit obtenu par synthèse chimique. Les auteurs le présentaient comme un troisième type de ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes, distinct des éthanolamides comme l'anandamide et des esters comme le 2-AG. Le composé a également porté le code de laboratoire HU-310.

La voie de formation reste indéterminée. Comme la liaison au glycérol est un éther et non un ester, le composé ne peut pas provenir de l'acylation qui produit le 2-AG, et une origine à partir des éther-lipides de type alkylglycérol a été évoquée sans jamais être démontrée. L'équipe qui a détecté la molécule dans le cerveau de rat notait déjà qu'elle devait être formée par une voie différente de celle du 2-AG. L'équipe qui ne l'a pas retrouvée conclut qu'aucune biosynthèse mammifère n'est établie, et la question n'a pas été tranchée depuis.

Union européenne

Aucune mesure de contrôle à l'échelle de l'Union européenne. La substance ne figure pas parmi les nouvelles substances psychoactives faisant l'objet d'un signalement ou d'une évaluation des risques par l'EUDA, elle n'a donné lieu à aucune décision d'exécution du Conseil et n'est inscrite à aucun tableau des conventions des Nations unies de 1961 et de 1971. Elle reste donc légale à l'achat dans les États membres pour un usage scientifique, avec les obligations habituelles de traçabilité et de sécurité applicables aux réactifs de laboratoire.

France

Non inscrit sur les listes françaises des stupéfiants et psychotropes. L'arrêté du 22 février 1990 vise en annexe III les tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers, sels ainsi que les sels des dérivés précités ; l'éther de noladin n'est pas un dérivé du tétrahydrocannabinol mais un dérivé de l'acide arachidonique, il n'entre donc ni dans cette clause générique ni dans une inscription nominative de l'ANSM. Aucun médicament ni aucun produit de consommation autorisé n'en contient : la substance circule uniquement comme réactif de recherche et standard analytique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Endocannabinoïde ou apparenté › Putatif

Vérification

Chaque donnée de la fiche a été vérifiée contre ses sources primaires le 20 octobre 2026.

Wikipédia (anglais)

2-Arachidonyl glyceryl ether (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Éther d'alkylglycérol dérivé de l'acide arachidonique : une chaîne icosatétraénoïque tout cis est reliée au carbone 2 du glycérol par un pont éther, ce qui en fait l'analogue non hydrolysable du 2-arachidonoylglycérol. La molécule appartient à la famille des médiateurs lipidiques du système endocannabinoïde et non à celle des cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

Aucune donnée humaine, ni orale ni par une autre voie. Chez l'animal et sur préparations tissulaires, le pont éther ralentit fortement la dégradation par rapport au 2-AG : la comparaison réalisée sur homogénats de cornée et de corps ciliaire montre une stabilité enzymatique supérieure à celle du 2-AG (Laine 2002). Les cellules captent la molécule de façon dépendante du temps, puis en incorporent une partie dans les phospholipides membranaires (Fezza 2002). La lipophilie très marquée et l'absence de forme hydrosoluble ont conduit à préparer des promédicaments phosphatés pour un usage topique expérimental (Juntunen 2003).

Le pont éther n'est pas clivé par la monoacylglycérol lipase, qui constitue la principale voie d'inactivation du 2-AG, et la molécule se comporte comme un mauvais substrat de l'amide hydrolase des acides gras bien qu'elle présente une bonne affinité pour cette enzyme. L'inactivation cellulaire repose donc surtout sur la captation par le transporteur membranaire des endocannabinoïdes, puis sur l'incorporation dans les lipides membranaires. Les éventuelles voies oxydatives n'ont pas été caractérisées pour ce composé, et aucun métabolite circulant n'a été décrit.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune exposition humaine documentée, aucun signalement par les centres antipoison ou par les systèmes d'alerte précoce européens. Les seuls effets rapportés proviennent d'administrations chez la souris et le rat : sédation, hypothermie et ralentissement du transit, à des doses propres au protocole expérimental (Hanuš 2001). En l'absence complète de données cliniques, aucun profil de sécurité ne peut être avancé, et la molécule n'a pas sa place dans un produit destiné à la consommation.

Il n'existe pas de méthode forensique de routine : le composé n'est recherché dans aucun criblage toxicologique standard, urinaire ou sanguin, et ne figure pas dans les panels des laboratoires de police scientifique. En recherche, sa quantification tissulaire fait appel à la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, à la chromatographie liquide avec détection fluorimétrique après dérivation, ou aux méthodes lipidomiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées pour les endocannabinoïdes. Le désaccord entre les études sur sa présence cérébrale tient largement à ces choix analytiques et aux limites de détection atteintes, de l'ordre de quelques dixièmes de picomole par gramme de tissu.

1. 1Hanuš L. et coll., 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor, PNAS 2001 (nouvel onglet)PMID 11259648
2. 2Oka S. et coll., Ether-linked analogue of 2-arachidonoylglycerol (noladin ether) was not detected in the brains of various mammalian species, J Neurochem 2003 (nouvel onglet)PMID 12787057
3. 3Shoemaker J.L. et coll., The endocannabinoid noladin ether acts as a full agonist at human CB2 cannabinoid receptors, JPET 2005 (nouvel onglet)PMID 15901805
4. 4Fezza F. et coll., Noladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and a sensitive method for its quantification in rat tissues, FEBS Lett 2002 (nouvel onglet)PMID 11904167
5. 5Duncan M. et coll., Noladin ether, a putative endocannabinoid, attenuates sensory neurotransmission in the rat isolated mesenteric arterial bed via a non-CB1/CB2 Gi/o linked receptor, Br J Pharmacol 2004 (nouvel onglet)PMID 15148262
6. 6O'Sullivan S.E., Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors, Br J Pharmacol 2007 (nouvel onglet)PMID 17704824
7. 7Ryberg E. et coll., The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor, Br J Pharmacol 2007 (nouvel onglet)PMID 17876302
8. 8Laine K. et coll., Comparison of the enzymatic stability and intraocular pressure effects of 2-arachidonylglycerol and noladin ether, Invest Ophthalmol Vis Sci 2002 (nouvel onglet)PMID 12356827
9. 9Juntunen J. et coll., Synthesis, in vitro evaluation, and intraocular pressure effects of water-soluble prodrugs of endocannabinoid noladin ether, J Med Chem 2003 (nouvel onglet)PMID 14584958

SMILES

CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCOC(CO)CO

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.