2-AGE

Formule

C₂₃H₄₀O₃

Masse molaire

364.60 g·mol⁻¹

CAS

222723-55-9

PubChem CID

6483057

Première description

Décrit en 2001 par Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam et leurs collègues de l'Université hébraïque de Jérusalem, à partir d'un extrait de cerveau de porc. La structure a été établie par spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire, puis confirmée par comparaison avec le produit obtenu par synthèse chimique. Les auteurs le présentaient comme un troisième type de ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes, distinct des éthanolamides comme l'anandamide et des esters comme le 2-AG. Le composé a également porté le code de laboratoire HU-310.

Origine

Absent du cannabis : la molécule ne fait pas partie des phytocannabinoïdes et n'a jamais été rapportée dans la plante. Elle a été isolée de cerveau de porc et proposée comme constituant endogène des mammifères, mais cette qualité reste contestée. Une équipe l'a quantifiée dans le cerveau de rat, avec les teneurs les plus élevées dans le thalamus et l'hippocampe ; une autre, utilisant chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et chromatographie liquide fluorimétrique, ne l'a détectée chez aucune des cinq espèces examinées, rat, souris, hamster, cobaye et porc. Les quantités disponibles aujourd'hui proviennent de la synthèse chimique et servent de réactif de laboratoire.

InChIKey

CUJUUWXZAQHCNC-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Isolé de cerveau de porc en 2001, l'éther de noladin est l'analogue éther du 2-arachidonoylglycérol : le lien ester du 2-AG y est remplacé par un pont éther, ce qui le soustrait largement à la monoacylglycérol lipase et lui donne une durée de vie tissulaire nettement supérieure à celle du 2-AG. Il se comporte comme un agoniste CB1 d'affinité nanomolaire et, selon les travaux de 2005, comme un agoniste entier du CB2 humain à des concentrations plus élevées ; il active également GPR55 et se lie à PPARα. Chez le rongeur, l'administration systémique reproduit une partie de la tétrade cannabinoïde et augmente la prise alimentaire, tandis que l'instillation oculaire abaisse la pression intraoculaire par un mécanisme CB1 du trabéculum. Deux réserves majeures encadrent ce profil. D'une part, le statut endogène du composé n'est pas tranché : une équipe l'a quantifié dans le cerveau de rat, une autre ne l'a détecté chez aucune des cinq espèces testées. D'autre part, les données humaines manquent totalement, aucune étude de pharmacocinétique, d'efficacité ou de sécurité n'ayant été publiée chez l'être humain. L'éther de noladin reste donc un outil pharmacologique de laboratoire, et non une substance à visée thérapeutique établie.

La voie de formation reste indéterminée. Comme la liaison au glycérol est un éther et non un ester, le composé ne peut pas provenir de l'acylation qui produit le 2-AG, et une origine à partir des éther-lipides de type alkylglycérol a été évoquée sans jamais être démontrée. L'équipe qui a détecté la molécule dans le cerveau de rat notait déjà qu'elle devait être formée par une voie différente de celle du 2-AG. L'équipe qui ne l'a pas retrouvée conclut qu'aucune biosynthèse mammifère n'est établie, et la question n'a pas été tranchée depuis.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Absent du cannabis : la molécule ne fait pas partie des phytocannabinoïdes et n'a jamais été rapportée dans la plante. Elle a été isolée de cerveau de porc et proposée comme constituant endogène des mammifères, mais cette qualité reste contestée. Une équipe l'a quantifiée dans le cerveau de rat, avec les teneurs les plus élevées dans le thalamus et l'hippocampe ; une autre, utilisant chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et chromatographie liquide fluorimétrique, ne l'a détectée chez aucune des cinq espèces examinées, rat, souris, hamster, cobaye et porc. Les quantités disponibles aujourd'hui proviennent de la synthèse chimique et servent de réactif de laboratoire.

Statut

Non listé

Éther d'alkylglycérol dérivé de l'acide arachidonique : une chaîne icosatétraénoïque tout cis est reliée au carbone 2 du glycérol par un pont éther, ce qui en fait l'analogue non hydrolysable du 2-arachidonoylglycérol. La molécule appartient à la famille des médiateurs lipidiques du système endocannabinoïde et non à celle des cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

Aucune donnée humaine, ni orale ni par une autre voie. Chez l'animal et sur préparations tissulaires, le pont éther ralentit fortement la dégradation par rapport au 2-AG : la comparaison réalisée sur homogénats de cornée et de corps ciliaire bovins montre une stabilité enzymatique supérieure, et l'application oculaire chez le lapin produit une baisse prolongée de la pression intraoculaire. Les cellules captent la molécule par le même transporteur membranaire que l'anandamide et le 2-AG, de façon dépendante du temps, puis en incorporent une partie dans les phospholipides membranaires. La lipophilie très marquée et l'absence de forme hydrosoluble ont conduit certains auteurs à préparer des promédicaments phosphatés pour un usage topique expérimental.

Le pont éther n'est pas clivé par la monoacylglycérol lipase, qui constitue la principale voie d'inactivation du 2-AG, et la molécule se comporte comme un mauvais substrat de l'amide hydrolase des acides gras bien qu'elle présente une bonne affinité pour cette enzyme. L'inactivation cellulaire repose donc surtout sur la captation par le transporteur membranaire des endocannabinoïdes, puis sur l'incorporation dans les lipides membranaires. Les éventuelles voies oxydatives n'ont pas été caractérisées pour ce composé, et aucun métabolite circulant n'a été décrit.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune exposition humaine documentée, aucun signalement par les centres antipoison ou par les systèmes d'alerte précoce européens. Les seuls effets rapportés proviennent d'administrations chez la souris et le rat : sédation, hypothermie, ralentissement du transit, réduction de la défécation et augmentation de la motivation alimentaire, à des doses propres au protocole expérimental. Un travail ex vivo décrit également une inhibition de l'activation du récepteur mu opioïde passant par CB2, dont la portée physiologique n'est pas établie. En l'absence complète de données cliniques, aucun profil de sécurité ne peut être avancé, et la molécule n'a pas sa place dans un produit destiné à la consommation.

Il n'existe pas de méthode forensique de routine : le composé n'est recherché dans aucun criblage toxicologique standard, urinaire ou sanguin, et ne figure pas dans les panels des laboratoires de police scientifique. En recherche, sa quantification tissulaire fait appel à la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, à la chromatographie liquide avec détection fluorimétrique après dérivation, ou aux méthodes lipidomiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées pour les endocannabinoïdes. Le désaccord entre les études sur sa présence cérébrale tient largement à ces choix analytiques et aux limites de détection atteintes, de l'ordre de quelques dixièmes de picomole par gramme de tissu.

1. 1.Hanuš L. et al., 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor, PNAS 2001PMID 11259648
2. 2.Oka S. et al., Ether-linked analogue of 2-arachidonoylglycerol (noladin ether) was not detected in the brains of various mammalian species, Journal of Neurochemistry 2003PMID 12787057
3. 3.Shoemaker J.L. et al., The endocannabinoid noladin ether acts as a full agonist at human CB2 cannabinoid receptors, JPET 2005PMID 15901805
4. 4.Fezza F. et al., Noladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and a sensitive method for its quantification in rat tissues, FEBS Letters 2002PMID 11904167
5. 5.Duncan M. et al., Noladin ether attenuates sensory neurotransmission in the rat isolated mesenteric arterial bed via a non-CB1/CB2 Gi/o linked receptor, British Journal of Pharmacology 2004PMID 15148262
6. 6.O'Sullivan S.E., Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors, British Journal of Pharmacology 2007PMID 17704824
7. 7.Ryberg E. et al., The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor, British Journal of Pharmacology 2007
8. 8.Laine K. et al., Comparison of the enzymatic stability and intraocular pressure effects of 2-arachidonylglycerol and noladin ether, Investigative Ophthalmology and Visual Science 2002