A-41988

Formule

C₂₈H₃₂FNO₂

Masse molaire

433.24 g·mol⁻¹

CAS

52763-30-1

PubChem CID

3085018

Première description

Décrite en 1976 par une équipe d'Abbott Laboratories conduite par M. Winn, dans le cinquième article de la série « Drugs derived from cannabinoids » du Journal of Medicinal Chemistry, consacré au Δ6a,10a-tétrahydrocannabinol et à ses analogues hétérocycliques à chaîne latérale aromatique. Le composé, également codé BW29Y, a été repris dans des travaux de 1977 et de 1983 sur les azacannabinoïdes actifs sur le système nerveux central, évalué chez l'homme à la fin des années 1970 et au début des années 1980, puis abandonné sans jamais être commercialisé.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Elle provient du programme de chimie médicinale d'Abbott Laboratories sur les dérivés du noyau cannabinoïde, mené aux États-Unis dans les années 1970. Elle n'a jamais été retrouvée dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et n'existe aujourd'hui que comme composé de référence en laboratoire.

InChIKey

UIDOJGIFVOOMLY-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

A-41988 appartient à une famille d'azacannabinoïdes développée chez Abbott Laboratories : le cycle carboné du Δ6a,10a-tétrahydrocannabinol y est remplacé par une pipéridine dont l'azote porte un groupe propargyle, et la chaîne pentyle du THC par une chaîne 4-(4-fluorophényl)-1-méthylbutyle. Chez l'animal, la molécule reproduit le profil des cannabinoïdes classiques : analgésie au test du retrait de la queue chez le rat et au test des crampes abdominales chez la souris, forte baisse de l'activité motrice, allongement du temps de sommeil chez le chat, perte de coordination chez le chien à faible dose orale, baisse durable de la pression artérielle chez le rat hypertendu, ainsi que des effets digestifs, réduction de la sécrétion acide gastrique et de la diarrhée expérimentale. La limite de ces données doit être nommée clairement : elles ont été produites avant l'identification des récepteurs cannabinoïdes, et aucune affinité ni activité fonctionnelle sur CB1 ou CB2 n'a jamais été mesurée pour cette molécule. Chez l'homme, le seul essai publié, contrôlé contre placebo chez des patients hypertendus oculaires, n'a montré aucune baisse de la pression intraoculaire aux doses testées, contrairement au composé comparateur. Au-delà de cet essai, les données humaines manquent.

Aucune voie de biosynthèse : A-41988 est obtenu par synthèse chimique totale, autour de la construction du noyau benzopyrano[4,3-c]pyridine, un squelette de type cannabinoïde dont le cycle carboné est remplacé par une pipéridine. Le chanvre, dont la voie enzymatique part du CBGA, ne produit rien de comparable.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Elle provient du programme de chimie médicinale d'Abbott Laboratories sur les dérivés du noyau cannabinoïde, mené aux États-Unis dans les années 1970. Elle n'a jamais été retrouvée dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et n'existe aujourd'hui que comme composé de référence en laboratoire.

Statut

Non listé

Azacannabinoïde tricyclique de la série 5H-[1]benzopyrano[4,3-c]pyridine : un analogue du Δ6a,10a-tétrahydrocannabinol dont le cycle carboné central est remplacé par une pipéridine portant un groupe propargyle sur l'azote. Le phénol occupe la position 10, un gem-diméthyle ferme le cycle pyrane, et la chaîne pentyle du THC cède la place à une chaîne 4-(4-fluorophényl)-1-méthylbutyle.

Le composé est actif par voie orale chez le rongeur, le chat, le chien et chez l'homme, ce qui indique une absorption digestive suffisante. Chez le rat hypertendu, la baisse de pression artérielle reste mesurable vingt-quatre heures après une prise unique, ce qui suggère une durée d'action longue, cohérente avec le caractère très lipophile de la molécule. Aucune étude d'absorption, de distribution, de demi-vie ou d'élimination n'a été publiée.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour A-41988, ni chez l'animal ni chez l'homme. Les voies de transformation de cette molécule, y compris le devenir du groupe propargyle porté par l'azote, restent inconnues.

La toxicité aiguë par voie orale rapportée chez la souris dans l'article princeps est faible. Les effets indésirables attendus découlent du profil dépresseur central de la série : sédation marquée, perte de coordination chez le chien dès de faibles doses orales, réactivité anormale au toucher chez le rat, baisse de la pression artérielle et modifications du rythme cardiaque. Dans le seul essai clinique publié, les patients ayant reçu A-41988 ont rapporté des effets indésirables subjectifs légers et ont présenté une altération d'un test de production du temps, c'est-à-dire de la perception des durées. Il n'existe aucune donnée de toxicité chronique, de reprotoxicité, de tolérance ou de dépendance chez l'homme, et aucun cas d'intoxication n'a été décrit.

Aucune méthode analytique dédiée à A-41988 n'a été publiée : les travaux disponibles sont chimiques et pharmacologiques, pas médico-légaux. Le composé n'est pas recherché dans les dépistages de routine, et son squelette azoté le distingue nettement des cannabinoïdes de synthèse rencontrés sur le marché illicite, ce qui rend improbable une détection fortuite par les méthodes visant ces derniers.

1. 1.Winn M. et al., « Drugs derived from cannabinoids. 5. Delta6a,10a-Tetrahydrocannabinol and heterocyclic analogs containing aromatic side chains », Journal of Medicinal Chemistry, 1976, 19(4), 461 à 471PMID 817021
2. 2.Lee C. M. et al., « Cannabinoids. Synthesis and central nervous system activity of 8-substituted 10-hydroxy-5,5-dimethyl-5H-[1]benzopyrano[4,3-c]pyridine and derivatives », Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(11), 1508 à 1511PMID 915915
3. 3.Lee C. M. et al., « New azacannabinoids highly active in the central nervous system », Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26(2), 278 à 280PMID 6681843
4. 4.Zaugg H. E. et Kyncl J., « New antihypertensive cannabinoids », Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26(2), 214 à 217PMID 6827538
5. 5.Tiedeman J. S. et al., « Effect of synthetic cannabinoids on elevated intraocular pressure », Ophthalmology, 1981, 88(3), 270 à 277, essai randomisé en double insu où BW29Y désigne A-41988PMID 7015221
6. 6.ChEMBL, fiche composé CHEMBL303312 (A-41988), enregistrements de bioactivité
7. 7.PubChem, composé CID 3085018 (A-41988), synonymes et identifiants