8-OH-HHC

Formule

C₂₁H₃₂O₃

Masse molaire

332.24 g·mol⁻¹

CAS

57074-58-5

PubChem CID

606445

Première description

Le squelette hexahydrocannabinol hydroxylé en position 8 est décrit dans la littérature du métabolisme des cannabinoïdes depuis 1990. Harvey et Brown en publient en 1991 une caractérisation comparative sur préparations microsomales de plusieurs espèces de mammifères. La synthèse stéréosélective des quatre stéréoisomères et leur confirmation structurale par RMN n'ont été menées à bien qu'en 2026 par Ieuji, Nakamura et Takahashi, fournissant enfin des étalons de référence pour les laboratoires.

Origine

Absent du cannabis. Le 8-hydroxy-HHC apparaît de deux façons: comme métabolite formé par le foie après consommation de HHC, et comme produit semi-synthétique préparé en laboratoire puis mis en vente. Le HHC dont il dérive est lui-même obtenu par hydrogénation de matière première issue du chanvre; il a été le premier cannabinoïde semi-synthétique signalé sur le marché européen et fait l'objet d'un suivi par le système d'alerte précoce de l'Union européenne depuis octobre 2022.

InChIKey

CIVSDEYXXUHBPV-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 8-hydroxyhexahydrocannabinol est un métabolite oxydé du HHC, hydroxylé en position 8 du cycle saturé. Harvey et Brown ont montré dès 1991 que cette voie existe chez plusieurs mammifères, avec de fortes concentrations de 8-alpha-OH-HHC chez la souris et de 8-bêta-OH-HHC chez le hamster, alors que l'hydroxylation en C11 prédomine dans la plupart des espèces. Chez l'humain, les travaux récents sur hépatocytes et urines authentiques placent le 11-OH-HHC et le 5'-OH-HHC parmi les métabolites les plus abondants, la voie C8 restant plus discrète. La littérature décrit cette molécule comme un métabolite actif, mais aucune affinité chiffrée pour CB1 ou CB2 n'a été publiée la concernant: les valeurs citées appartiennent au HHC parent. Quatre stéréoisomères coexistent et leur synthèse stéréosélective complète date seulement de 2026, si bien que la pharmacologie isomère par isomère reste très incomplète.

Aucune voie végétale connue. La molécule se forme par hydroxylation en position 8 du HHC sous l'action des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), en concurrence avec l'hydroxylation en C11 qui reste la voie principale chez l'humain. Le 8-hydroxy-HHC est ensuite oxydé en dérivés 8-oxo, conjugués puis éliminés. Par voie chimique, les quatre stéréoisomères ont été préparés à partir du Delta-8-THC par hydroboration puis oxydation, ou par époxydation puis réduction.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Absent du cannabis. Le 8-hydroxy-HHC apparaît de deux façons: comme métabolite formé par le foie après consommation de HHC, et comme produit semi-synthétique préparé en laboratoire puis mis en vente. Le HHC dont il dérive est lui-même obtenu par hydrogénation de matière première issue du chanvre; il a été le premier cannabinoïde semi-synthétique signalé sur le marché européen et fait l'objet d'un suivi par le système d'alerte précoce de l'Union européenne depuis octobre 2022.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Cannabinoïde de type benzo[c]chromène (dibenzopyrane), squelette hexahydrocannabinol dont le cycle terpénique est entièrement saturé, portant un phénol en position 1, une chaîne pentyle en position 3, deux méthyles en position 6, un méthyle en position 9 et une fonction hydroxyle supplémentaire en position 8.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine ne porte sur le 8-hydroxy-HHC administré comme tel. Les éléments disponibles proviennent des études sur le HHC: formation hépatique du métabolite après prise orale ou inhalée, puis conjugaison. Dans les urines non hydrolysées, les métabolites du HHC circulent très majoritairement sous forme glucuronoconjuguée, ce qui impose une hydrolyse avant analyse. Les paramètres usuels, demi-vie, biodisponibilité et clairance, ne sont pas établis pour cette molécule.

Le 8-hydroxy-HHC est un produit du métabolisme du HHC et non un précurseur. Harvey et Brown ont observé de fortes concentrations de 8-alpha-OH-HHC chez la souris et de 8-bêta-OH-HHC chez le hamster, alors que l'hydroxylation en C11 prédomine chez la plupart des espèces étudiées. Le squelette hexahydro ayant perdu la double liaison qui rendait les positions C11 et C8 allyliques, les auteurs concluent que c'est l'orientation de la molécule sur le site actif du cytochrome P450, plutôt que la réactivité de la liaison carbone hydrogène, qui détermine la position hydroxylée. Chez l'humain, les travaux sur hépatocytes et urines authentiques placent le 11-OH-HHC et le 5'-OH-HHC parmi les métabolites majoritaires du HHC. En aval, le 8-hydroxy-HHC est oxydé en dérivés 8-oxo, conjugués puis excrétés.

Aucune étude de toxicité ne porte spécifiquement sur le 8-hydroxy-HHC et les données humaines manquent. Le risque documenté est celui de la famille du HHC, à laquelle cette molécule appartient et dont elle partage le circuit de vente: l'ANSM et les centres d'addictovigilance rapportent vomissements, perte de connaissance, coma, convulsions, paranoïa, anxiété, attaques de panique, hypertension artérielle, tachycardie, douleurs thoraciques et insuffisance rénale, avec des effets souvent plus intenses que ceux du cannabis. Ces signalements concernent le HHC et ses dérivés commercialisés, et non des expositions au 8-hydroxy-HHC isolé. L'absence de données propres ne vaut pas absence de risque.

Les premières identifications reposaient sur la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. Les laboratoires de toxicologie recourent aujourd'hui à la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution, après hydrolyse des glucuronides. La difficulté propre à cette molécule est stéréochimique: quatre stéréoisomères coexistent, et trois avaient été observés dans des urines sans que tous puissent être confirmés faute d'étalons, situation levée en 2026 par la mise à disposition des quatre standards de référence.

1. 1.Ieuji K, Nakamura K, Takahashi H. Stereoselective Synthesis and Structural Confirmation of All Four 8-Hydroxyhexahydrocannabinol Stereoisomers. Molecules. 2026;31(2):289.PMID 41599339
2. 2.Harvey DJ, Brown NK. Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav. 1991;40(3):533-540. Identification du 8-alpha-OH-HHC chez la souris et du 8-beta-OH-HHC chez le hamster.
3. 3.Lindbom K, Norman C, Baginski S, et al. Human metabolism of the semi-synthetic cannabinoids hexahydrocannabinol, hexahydrocannabiphorol and their acetates using hepatocytes and urine samples. Drug Test Anal. 2025;17(3):372-386.
4. 4.Synthesis and pharmacological activity of the epimers of hexahydrocannabinol (HHC). Scientific Reports, 2023. Donnees de reference sur le HHC parent (agonisme partiel CB1, epimeres 9R et 9S).
5. 5.ANSM. Liste consolidee des substances classees comme stupefiants, mise a jour du 16 fevrier 2026 (annexe IV, clause generique benzo[c]chromene).
6. 6.ANSM. Decision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classees comme stupefiants (clause generique benzo[c]chromene).
7. 7.ANSM. Decision du 12 juin 2023 portant modification de la liste des substances classees comme stupefiants (HHC, HHC-acetate, HHCP).
8. 8.UNODC. CND decision on international control of hexahydrocannabinol (HHC) enters into force, 6 December 2025 (Schedule II, 1971 Convention).
9. 9.EUDA. Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances, technical report.