AM-1241

Formule

C₂₂H₂₂IN₃O₃

Masse molaire

503.30 g·mol⁻¹

CAS

444912-48-5

PubChem CID

10141893

Première description

La molécule est issue du laboratoire d'Alexandros Makriyannis, dans la lignée des aminoalkylindoles dérivés du pravadoline. Sa notoriété vient de l'usage qu'en a fait l'équipe de T. Philip Malan à l'université d'Arizona : le travail publié en 2001 dans la revue Pain, signé Malan, Mohab Ibrahim, Hongfeng Deng et leurs collègues, s'en est servi pour démontrer qu'une analgésie pouvait être obtenue par activation du récepteur CB2 seul, sans passer par CB1 ni par les effets centraux du cannabis. Cette démonstration a ouvert un champ entier de recherche sur les agonistes sélectifs de CB2 comme antalgiques dépourvus d'effet psychotrope. Le mécanisme a été précisé en 2005 dans les comptes rendus de l'Académie américaine des sciences, puis la pharmacologie de la molécule elle-même a été révisée en 2007 par une équipe de Wyeth, dont les résultats ont considérablement compliqué la lecture des travaux antérieurs.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant, et sans rapport avec le chanvre ni avec les produits au cannabidiol. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique et n'est pas commercialisée comme médicament. Elle circule uniquement comme réactif de recherche, vendue en quantités de l'ordre du milligramme aux laboratoires de pharmacologie de la douleur. Elle est employée sous forme de mélange racémique dans l'immense majorité des publications, ce qui est précisément la source de la difficulté d'interprétation décrite plus bas. Elle n'apparaît pas sur le marché des drogues de synthèse.

InChIKey

ZUHIXXCLLBMBDW-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'AM-1241 est l'agoniste sélectif de CB2 par lequel a été établie, en 2001, l'idée qu'une analgésie était possible sans passer par le récepteur CB1 ni par les effets centraux du cannabis. Le mécanisme s'est révélé indirect : l'activation de CB2 en périphérie déclenche la libération d'opioïdes endogènes par les kératinocytes de la peau, de sorte que l'effet antalgique est levé par la naloxone, résultat publié en 2005 dans les comptes rendus de l'Académie américaine des sciences. Cette molécule reste toutefois un exemple souvent cité de la fragilité des outils pharmacologiques. La caractérisation menée en 2007 sur les récepteurs CB2 humain, de rat et de souris a montré que le mélange racémique, employé dans presque toute la littérature, agit en agoniste sur le récepteur humain mais en agoniste inverse sur les deux récepteurs de rongeur, alors même que les modèles animaux de douleur reposent sur ces espèces. S'y ajoute une dissociation entre affinité et efficacité : l'énantiomère R se lie plus de quarante fois mieux que l'énantiomère S, mais c'est l'énantiomère S, seul agoniste fonctionnel sur les trois espèces, qui produit le meilleur effet antalgique in vivo. Ces deux constats obligent à relire avec précaution les conclusions tirées du racémique avant 2007, et illustrent le phénomène plus général d'agonisme dépendant de l'espèce et du système d'essai sur le récepteur CB2. Aucune donnée humaine n'existe : la molécule n'a jamais fait l'objet d'un essai clinique et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique de la famille des aminoalkylindoles, par acylation en position 3 d'un indole dont l'azote porte une chaîne méthylène reliée à un cycle pipéridine N-méthylé, le pont cétone étant relié à un noyau benzénique portant un iode et un groupe nitro. La fabrication n'est décrite ici que par sa classe chimique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant, et sans rapport avec le chanvre ni avec les produits au cannabidiol. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique et n'est pas commercialisée comme médicament. Elle circule uniquement comme réactif de recherche, vendue en quantités de l'ordre du milligramme aux laboratoires de pharmacologie de la douleur. Elle est employée sous forme de mélange racémique dans l'immense majorité des publications, ce qui est précisément la source de la difficulté d'interprétation décrite plus bas. Elle n'apparaît pas sur le marché des drogues de synthèse.

Statut

Non listé

Aminoalkylindole de la famille des indol-3-yl méthanones, apparenté au pravadoline et proche parent de l'AM-2233. Un noyau indole porte sur son azote une chaîne méthylène reliée à un cycle pipéridine N-méthylé, ce qui crée un centre stéréogène et explique l'existence des deux énantiomères R et S dont la pharmacologie diffère. La position 3 porte un pont cétone relié à un noyau benzénique substitué par un iode en position 2 et un groupe nitro en position 5, combinaison responsable de la sélectivité pour CB2. La classe chimique est celle des cannabinoïdes de synthèse de première génération, ce qui explique la capture par les clauses génériques.

Aucune donnée chez l'être humain, la molécule n'ayant jamais fait l'objet d'un développement clinique. Chez l'animal, elle est administrée par voie intrapéritonéale, sous-cutanée ou locale selon le modèle, à des doses choisies pour l'expérience et non caractérisées par des études d'exposition dédiées. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique et aucun volume de distribution n'ont été publiés pour cette molécule. La question du passage de la barrière hémato-encéphalique importe particulièrement ici, puisque l'intérêt de la molécule tient à une action périphérique sur CB2, mais elle n'a pas été résolue par des mesures d'exposition cérébrale.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé. Aucun métabolite n'a été identifié et aucune enzyme n'a été mise en cause expérimentalement pour cette molécule. Les transformations attendues par analogie avec les aminoalkylindoles seraient la N-déméthylation du cycle pipéridine, son hydroxylation, la réduction du groupe nitro en amine et la coupure de la chaîne portée par l'azote indolique, mais aucune publication ne le documente et il ne s'agit donc que d'une extrapolation structurale. Une question reste entière : l'interconversion ou l'élimination différentielle des deux énantiomères in vivo n'a pas été étudiée, alors qu'ils n'ont ni la même affinité ni la même efficacité.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucun essai clinique, aucun cas d'intoxication humaine. La molécule n'est pas commercialisée pour la consommation et n'apparaît pas dans les signalements des systèmes d'alerte précoce. Les travaux animaux publiés l'emploient comme outil pharmacologique et non comme objet d'étude toxicologique : ils ne rapportent pas de mortalité aux doses utilisées, mais cette absence de signalement ne vaut pas évaluation de sécurité. Aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque propre à cette molécule est d'ordre interprétatif : employée en racémique chez le rongeur, elle peut y produire un effet d'agoniste inverse là où l'expérimentateur attend un effet agoniste, ce qui a pu fausser des conclusions publiées avant 2007.

Aucune recherche de routine ne vise cette molécule en toxicologie médicolégale ou en contrôle antidopage, faute d'usage récréatif documenté. Son dosage relève des laboratoires de pharmacologie, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, l'atome d'iode et le groupe nitro conférant une masse élevée et une signature de fragmentation caractéristique. La séparation des deux énantiomères exige en outre une colonne chirale, étape rarement pratiquée alors qu'elle serait nécessaire pour interpréter une expérience conduite avec le racémique. La molécule est susceptible d'apparaître dans les criblages larges d'aminoalkylindoles, avec la même conséquence que pour les autres outils de cette classe : une détection en France renvoie à une clause générique sur les stupéfiants alors que le contexte d'usage est un laboratoire.

1. 1.Malan TP Jr, Ibrahim MM, Deng H et coll., CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception, Pain 2001PMID 11514083
2. 2.Ibrahim MM, Porreca F, Lai J et coll., CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids, PNAS 2005PMID 15705714
3. 3.Bingham B, Jones PG, Uveges AJ et coll., Species-specific in vitro pharmacological effects of the cannabinoid receptor 2 selective ligand AM1241 and its resolved enantiomers, British Journal of Pharmacology 2007PMID 17549048
4. 4.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV, clause générique des indol-3-yl méthanones et entrée AM-2233
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 10141893, (R,S)-AM1241