AACOCF3

Formule

C₂₁H₃₁F₃O

Masse molaire

356.23 g·mol⁻¹

CAS

149301-79-1

PubChem CID

5280436

Première description

1993. La molécule est décrite par Ian P. Street, Michael H. Gelb et leurs collègues dans Biochemistry, au sein d'une série de cétones dérivées de l'acide arachidonique évaluées contre la phospholipase A2 cytosolique humaine de 85 kDa, dont elle se révèle un inhibiteur à liaison lente et serrée. Son entrée dans la pharmacologie endocannabinoïde est plus tardive : en 1994, l'équipe de Dale G. Deutsch, Glenn D. Prestwich et Allyn C. Howlett la retient comme le composé le plus efficace d'une série d'analogues de l'anandamide testés contre l'amidase de l'anandamide, l'enzyme aujourd'hui appelée FAAH.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : c'est un réactif de laboratoire, obtenu en convertissant la fonction acide de l'acide arachidonique en cétone trifluorométhylée. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement pharmaceutique et n'est distribuée que pour la recherche, sous les abréviations AACOCF3, ATK ou Arach-CF3 employées par les auteurs.

InChIKey

PLWROONZUDKYKG-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Analogue de l'acide arachidonique dont la fonction acide a cédé la place à un groupement trifluoroacétyle, l'AACOCF3 agit comme analogue de l'état de transition des sérine hydrolases : le carbone du carbonyle, appauvri en électrons par les trois fluors, forme avec la sérine catalytique un hémicétal réversible. Sa cible d'origine, décrite en 1993, est la phospholipase A2 cytosolique de 85 kDa, qu'elle inhibe selon une cinétique lente et serrée ; c'est encore à ce titre que la molécule est le plus souvent employée, comme moyen de couper la libération d'acide arachidonique en amont des prostaglandines et des leucotriènes. Son entrée dans la pharmacologie endocannabinoïde date de 1994 : parmi une série d'analogues de l'anandamide, elle s'impose comme le meilleur inhibiteur de l'amidase de l'anandamide, la FAAH, et fait monter d'environ douze fois le taux d'anandamide de cellules de neuroblastome. Elle fut aussi la seule de cette série à déplacer un radioligand cannabinoïde sur CB1, avec un Ki de 0,65 µM, sans que son efficacité intrinsèque sur ce récepteur ait jamais été établie. Ce cumul de cibles constitue la principale limite de l'outil : inhibitrice de la cPLA2, inhibitrice de la FAAH, inhibitrice de la phospholipase A2 indépendante du calcium avec une CI50 de 15 µM, et ligand direct de CB1 dans la même gamme submicromolaire, la molécule ne permet pas d'attribuer proprement un effet observé à une voie précise. Les inhibiteurs de FAAH publiés ensuite sont nettement plus sélectifs et plus puissants : le MAFP, décrit en 1997, l'emporte d'un facteur d'environ huit cents sur l'amidase. Les données humaines manquent, sans essai clinique, sans donnée de tolérance et sans aucun bénéfice thérapeutique établi ; les travaux in vivo se limitent au rongeur, où une neuroprotection après lésion médullaire et une amélioration fonctionnelle après compression de la queue de cheval ont été rapportées.

Aucune voie biosynthétique. La molécule ne provient d'aucune plante ni d'aucun organisme vivant : elle est obtenue par voie chimique, dans la classe des cétones trifluorométhylées dérivées d'acides gras polyinsaturés à longue chaîne.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : c'est un réactif de laboratoire, obtenu en convertissant la fonction acide de l'acide arachidonique en cétone trifluorométhylée. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement pharmaceutique et n'est distribuée que pour la recherche, sous les abréviations AACOCF3, ATK ou Arach-CF3 employées par les auteurs.

Statut

Non listé

Cétone trifluorométhylée dérivée de l'acide arachidonique : la fonction acide carboxylique du C20:4 est remplacée par un groupement trifluoroacétyle, la chaîne tétraénoïque et sa géométrie tout-cis restant intactes. Les trois fluors appauvrissent le carbone du carbonyle en électrons, ce qui fait de la molécule un analogue de l'état de transition des sérine hydrolases : en milieu aqueux le groupement s'hydrate largement, et c'est la forme cétone qui réagit avec la sérine catalytique en formant un hémicétal réversible. La molécule ne comporte aucun noyau terpénophénolique et n'appartient donc pas aux cannabinoïdes au sens chimique ; son rattachement au système endocannabinoïde est purement fonctionnel, par ses cibles enzymatiques.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe. Un point physico-chimique conditionne son usage : en milieu aqueux la cétone trifluorométhylée s'hydrate largement, et c'est la fraction non hydratée qui réagit avec l'enzyme, si bien que la puissance apparente dépend du milieu d'essai, ce que les auteurs de 1993 ont établi par résonance magnétique nucléaire du fluor. Les travaux chez le rat ont recouru à la voie intraveineuse après lésion médullaire et à la voie orale dans le modèle de compression de la queue de cheval, cette dernière montrant qu'une administration digestive suffit à produire un effet central. Aucune étude de distribution, de liaison aux protéines plasmatiques ni d'élimination n'a été publiée.

Aucune étude dédiée n'a caractérisé les voies de biotransformation ni identifié de métabolite. Le mécanisme d'action lui-même ne consomme pas la molécule : contrairement aux inhibiteurs covalents de type fluorophosphonate ou fluorure de sulfonyle, l'hémicétal formé avec la sérine catalytique est réversible, ce qui rend compte de la dissociation lente mesurée sur la cPLA2 plutôt que d'un blocage définitif. Le devenir de la molécule dans l'organisme reste donc inconnu.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible : la molécule n'a jamais été administrée à l'être humain. Chez le rat, les deux travaux in vivo publiés ne rapportent pas de toxicité, celui conduit par voie orale ne signalant aucun effet indésirable, mais il s'agit de séries courtes, sans étude de toxicité réglementaire ni suivi au long cours. Le risque théorique dominant tient à la cible elle-même : inhiber la phospholipase A2 cytosolique coupe la production des éicosanoïdes, y compris ceux qui participent à l'homéostasie normale, et le manque de sélectivité étend ce blocage à la phospholipase A2 indépendante du calcium et à la FAAH. Ce n'est pas un produit de consommation et il n'existe aucun usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule, ni en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage : elle n'est pas classée, n'apparaît pas dans les produits de consommation et reste un réactif de paillasse. Les publications la manipulent comme un outil, sans qu'aucune méthode validée de quantification en matrice biologique ait été décrite.

1. 1.Street IP, Lin HK, Laliberté F, Ghomashchi F, Wang Z, Perrier H, Tremblay NM, Huang Z, Weech PK, Gelb MH. Slow- and tight-binding inhibitors of the 85-kDa human phospholipase A2. Biochemistry. 1993;32(23):5935-40.PMID 8018213
2. 2.Koutek B, Prestwich GD, Howlett AC, Chin SA, Salehani D, Akhavan N, Deutsch DG. Inhibitors of arachidonoyl ethanolamide hydrolysis. J Biol Chem. 1994;269(37):22937-40.PMID 8083191
3. 3.Ackermann EJ, Conde-Frieboes K, Dennis EA. Inhibition of macrophage Ca2+-independent phospholipase A2 by bromoenol lactone and trifluoromethyl ketones. J Biol Chem. 1995;270(1):445-50.PMID 7814408
4. 4.Deutsch DG, Omeir R, Arreaza G, Salehani D, Prestwich GD, Huang Z, Howlett A. Methyl arachidonyl fluorophosphonate: a potent irreversible inhibitor of anandamide amidase. Biochem Pharmacol. 1997;53(3):255-60.PMID 9065728
5. 5.Huang W, Bhavsar A, Ward RE, Hall JCE, Priestley JV, Michael-Titus AT. Arachidonyl trifluoromethyl ketone is neuroprotective after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2009;26(8):1429-34.PMID 19371144
6. 6.Khan M, Shunmugavel A, Dhammu TS, Matsuda F, Singh AK, Singh I. Oral administration of cytosolic PLA2 inhibitor arachidonyl trifluoromethyl ketone ameliorates cauda equina compression injury in rats. J Neuroinflammation. 2015;12:94.PMID 25971887