Linalol

Alcool monoterpénique présent dans les huiles essentielles de nombreuses plantes aromatiques. Il représentait 23,8 à 33,0 % de l'huile essentielle de lavande vraie (Lavandula angustifolia) dans 20 lots authentiques, la Pharmacopée européenne fixant une fourchette de 20,0 à 45,0 % (Capetti 2021), et environ 70 % de l'huile essentielle de fruits de coriandre (Burdock 2009). Il compte parmi les terpénoïdes les plus courants du cannabis (Santiago 2019), sans figurer parmi les trois plus abondants en moyenne dans les échantillons commerciaux américains, qui sont le myrcène, le β-caryophyllène et le limonène (Smith 2022). Le chanvre le produit lui-même grâce à des terpène synthases de ses trichomes (Zager 2019).

Comme les autres monoterpènes, le linalol dérive du pyrophosphate de géranyle, précurseur à dix carbones que les terpène synthases convertissent en monoterpènes et qui sert aussi à la biosynthèse des cannabinoïdes (Booth 2017). Dans les trichomes glandulaires du cannabis, deux enzymes caractérisées fonctionnellement, CsTPS18VF et CsTPS19BL, sont des synthases du nérolidol et du linalol (Zager 2019). La teneur dépend de la variété : le chanvre « Finola » contient peu d'alcools monoterpéniques comme le linalol, pourtant courants dans d'autres variétés (Booth 2017).

Monoterpène acyclique à dix carbones portant une fonction alcool tertiaire en position 3 et deux doubles liaisons, l'une terminale (groupe vinyle), l'autre trisubstituée entre les carbones 6 et 7. Le carbone 3 est stéréogène : PubChem décrit le (R)-(−)-linalol (CID 443158) et le (S)-(+)-linalol (CID 67179), et l'entrée de classification harmonisée européenne regroupe le linalol, la forme (S) dite coriandrol et la forme (R) dite licaréol (règlement (UE) 2017/776). Le (R)-(−)-linalol a été isolé de l'huile de lavande et le (S)-(+)-linalol de l'huile de coriandre (Sugawara 2000). La molécule n'a aucune parenté structurale avec le noyau benzo[c]chromène des cannabinoïdes classiques.

Les données humaines sont rares. Après un massage abdominal de 10 minutes avec une huile contenant 2 % d'huile de lavande (environ 25 % de linalol), le linalol a atteint chez un volontaire un pic plasmatique de 121 ng/ml au bout de 19 minutes, avec une demi-vie d'environ 14 minutes, et avait presque disparu du sang en 90 minutes (Jäger 1992, cité par le rapport d'évaluation de l'EMA de 2012). Appliqué sur la peau de 14 volontaires dont l'inhalation était empêchée par un masque, le (−)-linalol a abaissé la pression artérielle systolique sans modifier le bien-être ressenti (Heuberger 2004). Chez la souris exposée à une atmosphère d'huile de lavande, la concentration plasmatique de linalol augmente avec la durée d'exposition ; chez le rat, après 500 mg/kg de linalol marqué par voie orale, 55 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme glucuroconjuguée, 23 % dans l'air expiré et 15 % dans les fèces en 72 heures (EMA 2012). Après un plat au curry, le linalol passe dans l'urine humaine, avec une concentration maximale 2,5 heures après le repas (Debong 2024).

Chez le rat, après administration orale, l'urine contient du 8-hydroxylinalol et du 8-carboxylinalol, et le cytochrome P450 des microsomes hépatiques augmente après trois jours d'administration (Chadha 1984). Avec des cytochromes P450 humains recombinants, l'hydroxylation allylique du méthyle en position 8 est catalysée par les CYP2C19 et CYP2D6, tandis que seul le CYP2D6 époxyde la double liaison 6,7, ce qui conduit aux oxydes de linalol pyranique et furanique (Meesters 2007). Chez l'être humain, le linalol urinaire est en majorité glucuroconjugué : après hydrolyse par la β-glucuronidase, les concentrations mesurées étaient 23 fois plus élevées (Debong 2024). Les dérivés hydroxylés ou carboxylés en position 8 potentialisent peu les récepteurs GABA-A, et le métabolisme réduit cette potentialisation par rapport au linalol lui-même (Milanos 2017). Une préparation orale d'huile de lavande, le Silexan, prise à 160 mg par jour pendant 11 jours par 16 volontaires, n'a pas eu, selon les auteurs, d'effet cliniquement pertinent sur les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (Doroshyenko 2013).

Le linalol pur n'a montré aucun pouvoir sensibilisant au test des ganglions lymphatiques locaux, mais il s'autoxyde au contact de l'air : l'hydroperoxyde 7-hydroperoxy-3,7-diméthylocta-1,5-dién-3-ol représentait 15 % d'un échantillon oxydé, et les hydroperoxydes se sont révélés les plus puissants allergènes parmi les produits d'oxydation testés (Sköld 2004). Chez 3 418 patients consécutifs, le linalol oxydé a donné de 0,83 % à 7,2 % de réactions positives selon la concentration testée, de 2,0 % à 11,0 % (Christensson 2010) ; testé à 6,0 % (1 % d'hydroperoxydes) chez 2 900 patients de six pays, il en a donné 6,9 % (Bråred Christensson 2012). Le règlement CLP le classe sensibilisant cutané de catégorie 1B, H317 (règlement (UE) 2017/776). Les DL50 orales rapportées chez le rongeur vont de 2,2 à 3,9 g/kg, le linalol non dilué irrite la peau du cobaye et du lapin, et il est négatif au test d'Ames avec ou sans activation métabolique (rapport d'évaluation de l'EMA, 2012).

Le linalol se dose par chromatographie en phase gazeuse ; une méthode par détection à ionisation de flamme a été validée pour quantifier ensemble les monoterpènes, les sesquiterpènes et les cannabinoïdes du cannabis (Fischedick 2010). La chromatographie énantiosélective mesure la part des formes (R) et (S) et sert à repérer l'ajout de linalol de synthèse dans une huile de lavande : dans un échantillon adultéré, le (S)-(+)-linalol est passé de 6,2 % à 33,6 % (Capetti 2021). Les hydroperoxydes, thermolabiles, se dosent par une méthode de chromatographie liquide adaptée à ces produits d'oxydation primaires (Sköld 2004). Dans l'urine humaine, une hydrolyse par la β-glucuronidase est nécessaire pour mesurer la fraction conjuguée (Debong 2024).