Humulène

Sesquiterpène formé par de nombreuses plantes. Il doit son nom au houblon (Humulus lupulus), où il a d'abord été identifié (Dalavaye 2024) et dont il est un constituant majeur de l'huile essentielle : 38,0 % du profil volatil de l'huile du cultivar Chinook (Ovidi 2022). Le chanvre le produit lui-même grâce à la terpène synthase CsTPS9FN de ses trichomes (Booth 2017). Il est aussi le principal constituant actif isolé de l'huile essentielle de Cordia verbenacea, une Boraginacée (Chaves 2008).

Sesquiterpène formé à partir du pyrophosphate de farnésyle par des terpène synthases. Dans les trichomes de la variété de chanvre « Finola », l'enzyme CsTPS9FN produit à la fois le β-caryophyllène et l'α-humulène, dans un rapport d'environ 2,5 pour 1, proche du rapport de 2,4 pour 1 mesuré dans les fleurs de la plante (Booth 2017). Chez le gingembre Zingiber zerumbet, une α-humulène synthase dédiée, ZSS1, a été clonée (Yu 2008). Les cannabinoïdes, eux, sont construits à partir du pyrophosphate de géranyle, le précurseur des monoterpènes (Booth 2017).

Sesquiterpène monocyclique à quinze carbones (C15H24), sans atome d'oxygène ni cycle aromatique : un cycle à onze chaînons portant trois doubles liaisons de configuration E et quatre groupes méthyle, dont deux sur le même carbone, soit le (1E,4E,8E)-2,6,6,9-tétraméthylcycloundéca-1,4,8-triène (PubChem). C'est l'isomère à cycle ouvert du β-caryophyllène, qui associe au contraire un cyclobutane à un macrocycle (Gertsch 2008) ; l'ancien nom d'α-caryophyllène rappelle cette parenté. Rien dans cette structure ne rappelle le squelette benzo[c]chromène des cannabinoïdes classiques. Très lipophile (XLogP3 calculé de 4,5 selon PubChem), il s'oxyde en époxydes d'humulène, retrouvés dans l'huile essentielle de houblon (Ovidi 2022) ; sa forme oxydée, la zérumbone (Staton Laws 2024), est formée à partir de lui chez Zingiber zerumbet, via le 8-hydroxy-α-humulène (Yu 2011).

Les seules données publiées sont murines (Chaves 2008). Après 150 mg/kg par voie orale, la concentration plasmatique culmine en 15 minutes ; après administration orale de l'huile de Cordia verbenacea (1 g/kg), le pic survient à 30 minutes et l'α-humulène n'est plus détectable au-delà de 2 heures. La biodisponibilité orale est de 18 %. Les demi-vies initiales sont très courtes (16,8 min par voie orale, 1,8 min par voie intraveineuse) et les demi-vies d'élimination atteignent 118,2 min et 55 min ; le composé est presque indétectable 2 heures après l'injection intraveineuse et 12 heures après la prise orale. Une demi-heure après la prise orale, les teneurs les plus élevées sont mesurées dans le foie, puis dans les reins, le cœur, les poumons, la rate et le cerveau ; elles ont nettement baissé à 4 heures, surtout dans le foie. Par voie cutanée, 30 minutes après l'application de formulations d'Acheflan (crème et aérosol) contenant 0,5 % d'huile de C. verbenacea, environ 2 µg ont été retrouvés dans l'oreille de la souris. La revue de portée de Dalavaye et al. (2024), arrêtée à juillet 2023, ne recense aucun essai clinique et appelle à des études pharmacocinétiques rigoureuses.

Les voies métaboliques de l'α-humulène chez les mammifères n'ont pas été caractérisées dans les sources consultées. In vitro, il inhibe significativement l'activité des CYP3A dans des microsomes hépatiques de rat et humains, de façon non compétitive, comme le β-caryophyllène et l'oxyde de caryophyllène, ce dernier étant le plus puissant des trois ; aucun des trois n'a modifié les enzymes de réduction des carbonyles (CBR1, AKR, NQO1) ni les enzymes de conjugaison testées (UGT, GST, SULT, COMT) (Nguyen 2017). Chez la souris, sa teneur a nettement diminué dans tous les tissus analysés, surtout le foie, entre 30 minutes et 4 heures après la prise orale (Chaves 2008). Dans la plante Zingiber zerumbet, une enzyme P450 végétale, CYP71BA1, le convertit en 8-hydroxy-α-humulène, intermédiaire de la zérumbone (Yu 2011).

Aucun essai clinique ni aucune donnée de toxicité chez l'être humain n'ont été recensés (Dalavaye 2024). L'α-humulène ne fait l'objet d'aucune classification harmonisée au titre du règlement CLP : sa fiche ECHA (n° CE 229-816-7) ne porte aucun numéro index de l'annexe VI. Les autoclassifications notifiées à l'inventaire C&L de l'ECHA signalent une irritation cutanée (H315), oculaire (H319) et des voies respiratoires (H335) dans 52 à 53 % des 306 déclarations, tandis que 131 déclarations ne retiennent aucun danger. In vitro, il est toxique pour des cellules neuronales PC12 de rat de façon dépendante de la concentration, et cet effet n'est pas modifié par le blocage des récepteurs CB1 ou CB2 (Staton Laws 2024). Chez le poisson-zèbre adulte, sa toxicité aiguë par voie intrapéritonéale est faible (DL50 > 40 mg/kg ; Borges 2026). L'inhibition des CYP3A observée in vitro signale un risque possible d'interaction médicamenteuse (Nguyen 2017).

L'α-humulène se dose par chromatographie en phase gazeuse. Chez la souris, il a été quantifié dans le plasma et les tissus par GC-MS (Chaves 2008). Pour la matière végétale, une méthode GC-FID validée selon les lignes directrices de l'AOAC, qui couvre dix terpènes du cannabis dont l'α-humulène, est linéaire de 1 à 100 µg/mL (r² > 0,99), avec des limites de détection et de quantification de 0,3 et 1,0 µg/mL et un recouvrement moyen de 92 % sur matrice placebo et de 102 % sur une variété riche en THC (Ibrahim 2023). Dans les huiles essentielles, ses produits d'oxydation, les époxydes d'humulène, sont détectés à ses côtés (Ovidi 2022). Aucune méthode de dépistage biologique propre à l'α-humulène n'est décrite dans les sources consultées.