CBD et épilepsie : Epidyolex, le seul médicament autorisé

Epidyolex est une solution buvable de cannabidiol hautement purifié, autorisée par la Commission européenne sur avis de l'Agence européenne des médicaments. La fiche EPAR de l'EMA précise l'indication : traitement adjuvant des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut ou au syndrome de Dravet, en association avec le clobazam, chez les patients de 2 ans et plus. Une extension d'indication couvre le complexe de la sclérose tubéreuse de Bourneville, également à partir de 2 ans, en association avec d'autres antiépileptiques.

Trois éléments méritent d'être retenus. L'indication vise des épilepsies rares, sévères et pharmacorésistantes, pas l'épilepsie en général. La prescription se fait en association avec un autre antiépileptique, pas en remplacement. Et la substance est un cannabidiol pharmaceutique purifié, dosé et contrôlé selon les normes du médicament.

En France, la Haute Autorité de santé a rendu ses avis de transparence sur ce médicament : service médical rendu important et amélioration mineure, de niveau IV, dans le syndrome de Lennox-Gastaut et le syndrome de Dravet, par un avis du 13 mai 2020. Le médicament est inscrit sur la liste I, sa prescription est réservée aux spécialistes et services de neurologie et de neuropédiatrie, et il est remboursé à 65 %. La commission a par ailleurs signalé un risque d'erreur de dose lié au conditionnement, la posologie étant exprimée en milligrammes et les dispositifs d'administration gradués en millilitres.

Deux essais publiés dans le New England Journal of Medicine ont porté l'autorisation.

Le premier, Devinsky et coll., 2017, a randomisé 120 enfants et jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet, avec 20 mg par kilogramme et par jour de cannabidiol ou un placebo, en plus du traitement antiépileptique habituel. La fréquence médiane des crises convulsives est passée de 12,4 à 5,9 par mois sous cannabidiol, contre 14,9 à 14,1 sous placebo. La proportion de patients avec au moins 50 % de réduction des crises a été de 43 % sous cannabidiol contre 27 % sous placebo, une différence qui n'atteignait pas le seuil de significativité retenu.

Le second, Devinsky et coll., 2018, a inclus 225 patients de 2 à 55 ans atteints du syndrome de Lennox-Gastaut. La réduction médiane des crises atoniques a été de 41,9 % à 20 mg par kilogramme, 37,2 % à 10 mg par kilogramme, contre 17,2 % sous placebo.

Ces résultats sont réels et cliniquement utiles pour des patients en impasse thérapeutique. Ils sont aussi modestes en valeur absolue, et l'écart au placebo, entre 20 et 25 points, rappelle à quel point le groupe témoin s'améliore aussi dans ce type de protocole.

C'est le point que la plupart des contenus grand public escamotent. Un enfant de 20 kilos recevant 20 mg par kilogramme et par jour reçoit 400 mg de cannabidiol par jour. Un adulte de 70 kilos à la même posologie serait à 1 400 mg par jour.

À titre de comparaison, l'EFSA a retenu une valeur de référence journalière provisoire très inférieure pour l'exposition alimentaire, détaillée dans notre article sur la dose journalière de CBD. Autrement dit, les posologies des essais relèvent d'un cadre médical avec surveillance biologique, et n'ont aucun équivalent dans un usage de consommation. Transposer une conclusion d'essai à un produit de vente libre est une erreur de raisonnement, pas une nuance.

Le résumé des caractéristiques du produit chiffre les effets indésirables les plus fréquents aux doses de 10 à 25 mg par kilogramme et par jour : somnolence chez 23 % des patients, baisse de l'appétit chez 21 %, diarrhée chez 20 %, fièvre chez 16 %, vomissements chez 12 %.

Le signal hépatique est le plus important. Une élévation des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 12 % des patients sous cannabidiol, contre moins de 1 % sous placebo, et cette proportion dépend fortement des médicaments associés : 23 % en cas d'association valproate et clobazam, 19 % avec le valproate seul, 3 % avec le clobazam seul et 3 % sans l'un ni l'autre. Elle dépend aussi de la dose, 15 % à 20 ou 25 mg par kilogramme contre 3 % à 10 mg. Un contrôle des transaminases et de la bilirubine est imposé à un, trois et six mois.

Le cannabidiol interagit avec plusieurs enzymes du cytochrome P450, ce qui modifie la concentration sanguine d'autres médicaments, à commencer par le clobazam : par inhibition du CYP2C19, il multiplie par trois à quatre les taux de son métabolite actif, et la somnolence concerne alors 43 % des patients contre 14 % sans clobazam. Ces mécanismes sont détaillés dans nos articles sur le CBD et les enzymes hépatiques et sur l'effet pamplemousse. Toute personne sous traitement doit en parler à son médecin ou à son pharmacien avant d'ajouter un produit contenant du CBD.

La frontière est nette et volontairement stricte. Un médicament dispose d'une autorisation de mise sur le marché, d'un dossier clinique, d'une pharmacovigilance et d'une prescription. Un produit de consommation au CBD n'a rien de tout cela, et ne peut revendiquer aucun effet sur l'épilepsie ni sur aucune autre pathologie : le faire suffirait à le requalifier en médicament par présentation.

L'ANSM a d'ailleurs consacré une alerte à ce sujet précis, appelant les patients épileptiques et les parents d'enfants épileptiques à ne pas utiliser de produits au cannabidiol vendus hors du circuit légal. L'agence y relève que ces produits sont parfois accompagnés d'allégations thérapeutiques visant en particulier l'épilepsie, que le CBD peut être toxique pour le foie et augmenter la concentration d'autres médicaments dont des antiépileptiques, et que la quantité réelle de CBD comme la présence d'autres composés ne sont pas garanties hors circuit légal.

Cette séparation vaut aussi dans l'autre sens : l'existence d'Epidyolex ne rend pas une huile de vente libre comparable à un traitement, et l'accès au cannabis à usage médical relève d'un dispositif distinct, décrit dans notre point sur la généralisation du cannabis médical en France. Sur ce que montrent, et ne montrent pas, les autres essais publiés, notre synthèse sur les études cliniques du CBD fait le point.