ZCZ-011

Formule

C₂₁H₁₈N₂O₂S

Masse molaire

362.40 g·mol⁻¹

CAS

1998197-39-9

PubChem CID

71819307

Première description

La molécule a été décrite en 2015 par Bogna Ignatowska-Jankowska, Aron Lichtman, Ruth Ross et leurs collaborateurs, dans un travail conduit entre l'université Virginia Commonwealth, l'université de Toronto, l'université de Virginie-Occidentale, le Research Triangle Institute et l'université d'Aberdeen, publié dans Neuropsychopharmacology. Le projet répondait à une impasse thérapeutique précise : le récepteur CB1 est une cible prometteuse pour la douleur, mais les agonistes orthostériques comme le tétrahydrocannabinol s'accompagnent d'effets psychotropes qui limitent leur emploi. Les modulateurs allostériques positifs offrent une autre voie, celle d'amplifier la signalisation existante plutôt que de l'imposer.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle circule exclusivement comme réactif de laboratoire, vendue aux équipes de recherche en pharmacologie. Elle n'a jamais été signalée dans un produit de consommation, ni dans les mélanges à fumer, ni dans un article vendu comme du CBD, et rien n'indique un usage humain. Les échantillons employés en recherche proviennent de la synthèse organique.

InChIKey

RJSPNRDBWHHFMH-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le ZCZ-011 illustre une stratégie pharmacologique différente de celle de tous les autres composés de cette encyclopédie. Le récepteur CB1 est une cible reconnue pour la douleur, mais les agonistes qui occupent sa poche orthostérique, du tétrahydrocannabinol aux agonistes de synthèse, produisent des effets psychotropes qui bornent leur usage thérapeutique. Un modulateur allostérique positif procède autrement : il se fixe sur un site distinct et rend le récepteur plus sensible aux ligands que l'organisme fabrique déjà, sans déclencher lui-même la signalisation. Le travail publié en 2015 dans Neuropsychopharmacology a montré que cette molécule potentialise la liaison du CP 55,940 tritié, amplifie la liaison du GTPγS stimulée par l'anandamide sur membranes cérébrales de souris, et augmente le recrutement de la bêta-arrestine et la phosphorylation d'ERK sur récepteur CB1 humain. Chez l'animal entier, elle est cérébro-pénétrante et accroît la puissance des agonistes orthostériques dans les épreuves d'antinociception, d'hypothermie, de catalepsie et de discrimination pharmacologique, mais reste sans effet propre dans ces mêmes épreuves et ne produit ni préférence ni aversion de place. Le résultat décisif est qu'administrée seule, elle soulage la douleur dans le modèle de constriction chronique du nerf et dans le modèle inflammatoire à la carraghénine, par un mécanisme dépendant du récepteur CB1 et sans effet cannabimimétique : les auteurs y voient la première démonstration de principe qu'un modulateur allostérique de CB1 pourrait traiter la douleur neuropathique et inflammatoire sans les effets indésirables associés à cette cible. Rien de cela n'a été vérifié chez l'être humain, aucune étude clinique n'existe, et la molécule reste un réactif de laboratoire.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par addition d'un 2-phénylindole méthylé sur un nitroalcène porteur d'un thiophène. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle circule exclusivement comme réactif de laboratoire, vendue aux équipes de recherche en pharmacologie. Elle n'a jamais été signalée dans un produit de consommation, ni dans les mélanges à fumer, ni dans un article vendu comme du CBD, et rien n'indique un usage humain. Les échantillons employés en recherche proviennent de la synthèse organique.

Statut

Non listé

La molécule n'est pas un cannabinoïde au sens structural : c'est un 2-phénylindole portant un méthyle en position 6 et, en position 3, une chaîne nitroéthyle substituée par un thiophène. Il n'y a ni squelette terpénophénolique, ni pont méthanone ou carboxamide reliant l'indole à un système aromatique, si bien qu'aucune des familles structurales définies pour les agonistes de synthèse ne la décrit. Cette absence de ressemblance avec les ligands orthostériques est cohérente avec son mode d'action : la molécule se fixe sur un site allostérique du récepteur CB1, distinct de la poche que le tétrahydrocannabinol occupe.

Aucune donnée humaine. Chez la souris, le travail de 2015 établit que la molécule est cérébro-pénétrante, condition nécessaire à ses effets centraux, et les épreuves comportementales ont été conduites par voie intrapéritonéale. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique et aucun volume de distribution ne sont publiés, chez l'animal comme chez l'être humain. La molécule n'ayant aucun usage de consommation, aucune donnée d'exposition par inhalation ou par voie orale n'existe.

Le métabolisme de la molécule n'a pas été caractérisé et aucun schéma métabolique n'est publié, ni sur hépatocytes humains, ni chez l'animal. Cette absence est cohérente avec son statut d'outil préclinique : les études de devenir métabolique sont conduites pour les candidats médicaments et pour les substances rencontrées en toxicologie médico-légale, deux catégories auxquelles ce composé n'appartient pas. Le groupement nitro et le noyau thiophène sont deux motifs auxquels la toxicologie prête habituellement attention en développement pharmaceutique, mais aucune donnée expérimentale ne documente leur devenir dans le cas présent.

Aucune étude de toxicité systématique n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le profil comportemental chez la souris est en revanche instructif : administrée seule, la molécule ne produit aucun effet dans les épreuves classiques du cannabinoïde et n'induit ni préférence ni aversion de place, ce qui suggère une absence de propriétés renforçantes propres dans ce modèle. Cette absence d'effet propre est précisément l'argument thérapeutique du concept de modulation allostérique, et non un certificat d'innocuité : elle ne dit rien de la tolérance, de la toxicité chronique ou du comportement de la molécule chez l'être humain, sujets sur lesquels rien n'a été étudié. Un modulateur qui amplifie la signalisation endocannabinoïde existante voit par ailleurs son effet dépendre du tonus endogène, variable d'un individu et d'un état physiologique à l'autre.

Aucune méthode de détection en matrice biologique n'a été développée pour cette molécule, et aucune n'était nécessaire : le composé ne circule pas comme produit de consommation et n'a jamais été signalé dans une saisie ni dans un échantillon toxicologique. Son identification en laboratoire relève des techniques ordinaires de chimie analytique, chromatographie couplée à la spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire, par comparaison à un étalon de référence. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, qui ne partage aucun motif avec le tétrahydrocannabinol.

1. 1.Ignatowska-Jankowska BM, Baillie GL, Kinsey S et al. A Cannabinoid CB1 Receptor-Positive Allosteric Modulator Reduces Neuropathic Pain in the Mouse with No Psychoactive Effects. Neuropsychopharmacology. 2015;40(13):2948-2959PMID 26052038
2. 2.Cannabinoid receptor 1 positive allosteric modulator ZCZ011 shows differential effects on behavior and the endocannabinoid system in HIV-1 Tat transgenic female and male mice. PLOS One. 2024DOI 10.1371/journal.pone.0305868
3. 3.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (absence d'inscription et périmètre des clauses génériques applicables aux cannabinoïdes de synthèse)
4. 4.PubChem, Compound Summary CID 71819307, ZCZ-011