RCS-8

Formule

C₂₅H₂₉NO₂

Masse molaire

375.50 g·mol⁻¹

CAS

1345970-42-4

PubChem CID

53394099

Première description

Le sigle RCS renvoie au nom d'un fournisseur de produits chimiques dits de recherche : comme le RCS-4, la molécule n'est pas issue d'un programme de pharmacologie publié mais a été introduite directement sur le marché gris, vers 2010, dans la vague de substitution qui a suivi le classement des premiers naphtoylindoles. Elle a été classée aux États-Unis dès 2012, avant même que son métabolisme ne soit connu. Sa caractérisation la plus complète vient de la toxicologie analytique : le profil métabolique humain a été établi en 2014 par Wohlfarth, Huestis et leurs collaborateurs, à l'Institut national américain sur l'abus des drogues, sur hépatocytes humains et spectrométrie de masse haute résolution.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Elle figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

InChIKey

BSQFBMXCQIKYNI-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le RCS-8 est le produit d'une logique de contournement poussée jusqu'à sa conclusion : ne plus modifier la longueur d'une chaîne linéaire, mais la remplacer par un motif cyclique. Là où le JWH-250 porte une chaîne pentyle sur l'azote de son indole, le RCS-8 porte un 2-cyclohexyléthyle, tout le reste demeurant identique, méthylène du pont acétyle et méthoxy en position ortho compris. Comme le RCS-4, il n'est pas issu d'un programme de pharmacologie publié : le sigle renvoie à un fournisseur de produits chimiques dits de recherche, et la molécule est arrivée directement sur le marché gris vers 2010. Cette généalogie a une conséquence documentée : les États-Unis l'ont classée dès 2012, et il a fallu attendre 2014 pour que son devenir dans l'organisme soit décrit, ce que les auteurs de l'étude soulignent eux-mêmes. Le travail de Wohlfarth, Huestis et de leurs collaborateurs sur hépatocytes humains a identifié plus de vingt métabolites, produits d'oxydation, de déméthylation et de glucuroconjugaison, et a désigné comme cibles analytiques le glucuronide de l'hydroxyphényl-RCS-8, plusieurs glucuronides hydroxylés à la fois sur le cyclohexyle et sur le phényle, ainsi que le glucuronide de déméthyl-hydroxycyclohexyl-RCS-8. Aucune valeur d'affinité chiffrée n'est reportée ici, car aucune source primaire consultée ne la donne, et aucune étude contrôlée chez l'être humain n'existe : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par acylation d'un 1-(2-cyclohexyléthyl)indole au moyen d'un dérivé de l'acide 2-méthoxyphénylacétique. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Elle figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Phénylacétylindole à chaîne cyclique : le noyau indole est relié en position 3 à un 2-méthoxyphényle par un pont acétyle, c'est-à-dire avec un méthylène intercalé entre le carbonyle et le cycle aromatique, et son azote porte non pas une chaîne alkyle linéaire mais un groupement 2-cyclohexyléthyle. La molécule est donc l'analogue du JWH-250 dont la chaîne pentyle a été remplacée par un motif cyclique, substitution qui définit la particularité structurale du composé et donne son titre à l'étude de métabolisme qui l'a caractérisé.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Comme pour les autres cannabinoïdes de synthèse, la molécule est extensivement métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de métabolites, ce que les auteurs de l'étude de métabolisme donnent comme point de départ de leur travail. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe et accrue ici par le motif cyclohexyle.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2014 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution, avec un spectromètre à temps de vol et une acquisition déclenchée par les données. Plus de vingt métabolites ont été identifiés, produits d'oxydation, de déméthylation et de glucuroconjugaison. Les auteurs recommandent comme cibles analytiques le glucuronide de l'hydroxyphényl-RCS-8, une série de glucuronides hydroxylés à la fois sur le cyclohexyle et sur le phényle, l'hydroxyphényl-RCS-8 non conjugué, ainsi que le glucuronide de déméthyl-hydroxycyclohexyl-RCS-8. Le motif cyclohexyle constitue un site d'oxydation supplémentaire par rapport aux analogues à chaîne linéaire, ce qui multiplie les positions hydroxylées possibles et disperse le signal analytique entre plusieurs isomères.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste des récepteurs cannabinoïdes sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Le cas de cette molécule illustre par ailleurs un décalage documenté entre le contrôle et la connaissance : elle a été classée aux États-Unis deux ans avant que son métabolisme ne soit décrit, et sa pharmacologie quantitative reste, elle, non publiée.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites conjugués, principalement le glucuronide de l'hydroxyphényl-RCS-8 et les glucuronides doublement hydroxylés ; une hydrolyse enzymatique avant analyse améliore la détection des métabolites de phase I. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le RCS-8 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse.

1. 1.Wohlfarth A, Pang S, Zhu M, Gandhi AS, Scheidweiler KB, Huestis MA. Metabolism of RCS-8, a synthetic cannabinoid with cyclohexyl structure, in human hepatocytes by high-resolution MS. Bioanalysis. 2014;6(9):1187-1200PMID 24946920
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de RCS-8 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique « indol-3-yl methanone », substituant cycloalkyléthyle sur l'azote indolique)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 53394099, RCS-8