RCS-4

Formule

C₂₁H₂₃NO₂

Masse molaire

321.40 g·mol⁻¹

CAS

1345966-78-0

PubChem CID

56841530

Première description

Le sigle RCS renvoie au nom d'un fournisseur de produits chimiques dits de recherche, et non à un laboratoire académique : contrairement aux séries JWH ou CP, la molécule n'est pas le sous-produit d'un programme de pharmacologie publié, mais un composé introduit directement sur le marché gris. Elle apparaît en Europe autour de 2010, dans la vague de substitution qui suit le classement des premiers naphtoylindoles. Sa caractérisation la plus complète est venue de la toxicologie analytique plutôt que de la pharmacologie : le profil métabolique humain a été établi en 2014 par Gandhi, Huestis et leurs collaborateurs, à l'Institut national américain sur l'abus des drogues, sur hépatocytes humains et spectrométrie de masse à temps de vol.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Elle figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits, aux côtés de son isomère ortho. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

InChIKey

OZCYJKDWRUIFFE-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le RCS-4 diffère des autres cannabinoïdes de synthèse par sa généalogie plus que par sa chimie. Les séries JWH et CP sortent de programmes de recherche publiés, dont les molécules ont été récupérées par le marché gris ; le sigle RCS, lui, renvoie à un fournisseur de produits chimiques dits de recherche, et la molécule est arrivée directement dans les mélanges à fumer, vers 2010, dans la vague de substitution qui a suivi le classement des premiers naphtoylindoles. Sa structure est l'une des plus simples de la classe : un indole N-pentylé relié par une cétone à un phényle portant un méthoxy en para, là où le JWH-018 porte un naphtalène entier. Faute de programme de pharmacologie derrière elle, la molécule est mieux connue par sa toxicologie analytique que par ses constantes d'affinité, et aucune valeur chiffrée n'est reportée ici, la règle appliquée étant de laisser un chiffre absent plutôt que de le reconstituer. Ce qui est bien établi, c'est son devenir dans l'organisme : le travail de Gandhi, Huestis et de leurs collaborateurs sur hépatocytes humains a identifié dix-huit métabolites, dont beaucoup n'avaient jamais été décrits, et a montré que la déméthylation du groupement méthoxy est la transformation dominante et produit le métabolite majeur. Ce résultat a une portée pratique directe, puisque la molécule mère est absente de l'urine et que documenter une consommation passe nécessairement par ses métabolites. Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'existe : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par acylation d'un 1-pentylindole au moyen d'un dérivé de l'acide 4-méthoxybenzoïque. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Elle figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits, aux côtés de son isomère ortho. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Benzoylindole : noyau indole portant une chaîne n-pentyle sur son azote et relié en position 3 à un simple cycle benzénique par un pont cétone, ce cycle portant un groupement méthoxy en position para. La molécule appartient donc à la même famille formelle que les naphtoylindoles de la série Huffman, mais remplace le système naphtalénique bicyclique par un phényle substitué, ce qui en fait l'une des structures les plus simples de la classe. Un isomère de position, dit isomère ortho, circule également et se distingue par la place du méthoxy.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Un fait pratique est en revanche documenté : la molécule mère est absente de l'urine des consommateurs, ce que les auteurs de l'étude de métabolisme donnent comme justification même de leur travail. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe. La répartition inégale de la poudre sur le support végétal rend la dose réellement inhalée imprévisible d'une prise à l'autre.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2014 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse à temps de vol haute résolution, dans le premier schéma métabolique complet publié pour cette molécule, phases I et II comprises. Dix-huit métabolites ont été identifiés, dont beaucoup n'avaient pas encore été décrits. La transformation la plus fréquente est la déméthylation du groupement méthoxy, qui produit le métabolite majeur ; viennent ensuite des hydroxylations, avec ou sans déméthylation, ainsi que des carboxylations et des désalkylations, la plupart suivies de glucuroconjugaison. Un métabolite sulfaté a également été observé. Ces structures et leurs spectres de masse haute résolution constituent la base des méthodes de dépistage urinaire employées en toxicologie clinique et médico-légale.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste des récepteurs cannabinoïdes sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Deux facteurs propres à cette molécule ajoutent de l'incertitude : elle a été introduite sur le marché sans aucune étude pharmacologique préalable, à la différence des composés issus des séries académiques, et elle circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; l'isomère de position ortho ayant la même masse, la séparation chromatographique est indispensable avant toute attribution. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la molécule mère est absente et la recherche porte sur les métabolites, au premier rang desquels le produit de déméthylation du groupement méthoxy. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le RCS-4 et son isomère ortho dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui ouvre une fenêtre rétrospective de plusieurs mois.

1. 1.Gandhi AS, Zhu M, Pang S, Wohlfarth A, Scheidweiler KB, Huestis MA. Metabolite profiling of RCS-4, a novel synthetic cannabinoid designer drug, using human hepatocyte metabolism and TOF-MS. Bioanalysis. 2014;6(11):1471-1485PMID 25046048
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de RCS-4 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « RCS-4 », famille des indol-3-yl méthanones)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 56841530, RCS-4