WWL70

Formule

C₂₇H₂₃N₃O₃

Masse molaire

437.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

17759121

Première description

Décrit en 2007 par Weiwei Li, Jacqueline Blankman et Benjamin Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un travail de protéomique fonctionnelle publié au Journal of the American Chemical Society. Une bibliothèque de carbamates a été criblée contre le protéome des sérine hydrolases par profilage d'activité compétitif, ce qui a permis d'isoler WWL70 comme inhibiteur d'une hydrolase alors mal caractérisée, ABHD6. Sa place dans la signalisation du 2-arachidonoylglycérol a été établie en 2010 par les équipes de Nephi Stella et de Benjamin Cravatt.

Origine

Molécule de synthèse, absente du cannabis et de tout organisme vivant. WWL70 existe uniquement comme réactif de laboratoire, distribué aux équipes de recherche pour étudier le métabolisme des endocannabinoïdes. Il n'entre dans aucun médicament, aucun complément alimentaire et aucun produit de consommation.

InChIKey

QTWNORFUQILKJL-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

WWL70 est un carbamate qui inhibe de façon covalente l'alpha/bêta-hydrolase domaine 6 (ABHD6), une sérine hydrolase membranaire chargée d'une fraction minoritaire mais stratégiquement placée de la dégradation du 2-arachidonoylglycérol. Le profilage d'activité compétitif situe son IC50 autour de 70 nM sur ABHD6, une valeur mesurée à environ 285 nM sur l'enzyme humaine recombinante avec un substrat fluorogène ; à ces concentrations, la monoacylglycérol lipase, qui assure l'essentiel de l'hydrolyse du 2-AG cérébral, n'est pas touchée. Bloquer ABHD6 ne modifie donc pas le pool global de 2-AG, contrairement à l'inhibition de la MAGL, mais laisse le 2-AG s'accumuler de façon dépendante de l'activité neuronale : cela suffit à faire apparaître une dépression à long terme dépendante de CB1 dans le cortex et à renforcer les réponses CB2 des cellules immunitaires. WWL70 lui-même n'interagit pas directement avec CB1 ni avec CB2. L'interprétation demande de la prudence : chez la souris, ses effets anti-inflammatoires et antinociceptifs persistent en présence d'antagonistes cannabinoïdes et ne sont reproduits ni par l'extinction du gène ABHD6 ni par d'autres inhibiteurs de la même enzyme, la molécule abaissant aussi l'expression de la cyclo-oxygénase 2 et des prostaglandine E synthases. Une réévaluation publiée en 2018 conclut que le bénéfice attribué au blocage d'ABHD6 dans les modèles de démyélinisation reste modeste et pour partie hors cible. Les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie biosynthétique naturelle : WWL70 est un composé purement synthétique, obtenu par chimie du carbamate à partir d'un phénol biphénylique. Il ne dérive pas du cannabigérol et n'est produit par aucune plante ni aucun animal.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule de synthèse, absente du cannabis et de tout organisme vivant. WWL70 existe uniquement comme réactif de laboratoire, distribué aux équipes de recherche pour étudier le métabolisme des endocannabinoïdes. Il n'entre dans aucun médicament, aucun complément alimentaire et aucun produit de consommation.

Statut

Non listé

Carbamate biaryle entièrement synthétique : un motif biphényle portant une fonction carboxamide, estérifié en carbamate N-méthylé dont l'azote porte un groupe benzyle substitué par une pyridine. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, qui reposent sur un squelette terpénophénolique.

Les paramètres pharmacocinétiques de WWL70 n'ont pas été publiés : ni biodisponibilité, ni demi-vie plasmatique, ni rapport de concentration entre cerveau et plasma. Ce que la littérature établit reste indirect : administré par voie intrapéritonéale chez le rongeur, il inhibe l'activité ABHD6 dans le système nerveux central, ce qui suppose un passage de la barrière hémato-encéphalique. Comme les autres carbamates de cette série, il agit de façon covalente, si bien que la durée de l'effet dépend du renouvellement de l'enzyme plutôt que de l'élimination du composé. Aucune donnée humaine n'existe.

Le devenir métabolique de WWL70 n'a pas été caractérisé. Le mécanisme d'inhibition transfère la fonction carbamate sur la sérine catalytique de l'enzyme cible et libère le phénol biphénylique comme groupe partant, mais aucune étude n'a identifié les métabolites circulants ni les enzymes de phase I et de phase II impliquées. Les voies de conjugaison et d'excrétion restent inconnues.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été conduite sur WWL70 : pas de dose sans effet nocif observé, pas de toxicité à doses répétées, pas de génotoxicité, pas d'évaluation de la reproduction. Les publications précliniques ne signalent pas d'effet indésirable manifeste chez des rongeurs traités plusieurs jours de suite, mais ces protocoles ne visaient pas à détecter une toxicité et portent sur de petits effectifs. Deux réserves comptent : la molécule agit par acylation covalente, un mécanisme qui expose à des réactions avec d'autres sérine hydrolases, et ses effets hors cible sur la voie des prostaglandines sont établis. Aucune donnée humaine n'est disponible, et aucun usage humain n'est justifié.

Aucune méthode analytique dédiée à WWL70 n'a été publiée en toxicologie médico-légale, et le composé n'apparaît pas dans les bibliothèques spectrales de routine. Il n'est pas recherché par les dépistages cannabinoïdes, qui ciblent le THC et ses métabolites, et un immunoessai cannabinoïde ne le détecterait pas. En recherche, son action est suivie indirectement par profilage d'activité des sérine hydrolases et par dosage du 2-arachidonoylglycérol en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, plutôt que par dosage du composé lui-même.

1. 1.Li W, Blankman JL, Cravatt BF. A functional proteomic strategy to discover inhibitors for uncharacterized hydrolases. J Am Chem Soc. 2007 (identification de WWL70 comme inhibiteur d'ABHD6)PMID 17629278
2. 2.Marrs WR et al. The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nat Neurosci. 2010PMID 20657592
3. 3.Cao JK, Kaplan J, Stella N. ABHD6: its place in endocannabinoid signaling and beyond. Trends Pharmacol Sci. 2019PMID 30853109
4. 4.Alhouayek M et al. Implication of the anti-inflammatory bioactive lipid prostaglandin D2-glycerol ester in the control of macrophage activation and inflammation by ABHD6. PNAS. 2013PMID 24101490
5. 5.Tanaka M et al. WWL70 attenuates PGE2 production derived from 2-arachidonoylglycerol in microglia by ABHD6-independent mechanism. J Neuroinflammation. 2017PMID 28086912
6. 6.Wen J et al. WWL70 protects against chronic constriction injury-induced neuropathic pain in mice by cannabinoid receptor-independent mechanisms. J Neuroinflammation. 2018PMID 29310667
7. 7.Re-examining the potential of targeting ABHD6 in multiple sclerosis. Neuropharmacology. 2018 (effets hors cible de WWL70, bénéfice modeste)PMID 30171986
8. 8.Biochemical and proteomic characterization of recombinant human alpha/beta hydrolase domain 6. Sci Rep. 2019 (IC50 de WWL70 sur ABHD6 humaine)PMID 30696836
9. 9.Tchantchou F, Zhang Y. Selective inhibition of alpha/beta-hydrolase domain 6 attenuates neurodegeneration in a mouse model of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2013PMID 23151067
10. 10.PubChem, composé CID 17759121 (WWL70), noms et identifiants