WOBE437

Formule

C₂₂H₃₃NO₃

Masse molaire

359.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

137700154

Première description

Décrite en 2017 par l'équipe de Jürg Gertsch (Université de Berne) et de Karl-Heinz Altmann (ETH Zurich), dans un article des Proceedings of the National Academy of Sciences. La molécule est le produit d'un programme d'optimisation chimique mené autour de la guinéensine, une alcamide du poivre (genre Piper) identifiée quelques années plus tôt comme inhibiteur naturel de la recapture de l'anandamide. Une série d'environ quatre-vingts analogues publiée en 2021 n'a produit aucun composé plus puissant.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucune plante connue ; seul son squelette d'alcamide s'inspire des pipéramides du poivre. WOBE437 est diffusée comme réactif de laboratoire et n'entre dans aucun produit de consommation, alimentaire ou cosmétique.

InChIKey

LAHLFCSEHHJQRN-AQASXUMVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

WOBE437 est le chef de file d'une classe d'outils pharmacologiques appelée inhibiteurs sélectifs de la recapture des endocannabinoïdes. Au lieu d'activer les récepteurs cannabinoïdes, elle ralentirait l'entrée de l'anandamide et du 2-arachidonoylglycérol dans les cellules, ce qui prolonge localement leur signal sans toucher aux enzymes de dégradation FAAH et MAGL. L'article princeps rapporte une IC50 voisine de 10 nM sur la recapture de l'anandamide et une absence d'affinité directe pour CB1 comme pour CB2. Chez la souris, la molécule est biodisponible par voie orale, atteint le cerveau en moins de vingt minutes et en est éliminée en environ trois heures ; les effets décrits, réduction de l'anxiété, de la douleur inflammatoire et de la sévérité d'une encéphalomyélite auto-immune, disparaissent en présence d'antagonistes de CB1, de CB2, de TRPV1 ou de PPARγ selon le protocole. Ce tableau doit être lu avec prudence : une équipe indépendante a mis en évidence en 2022 trois protéines hors-cible, la SCCPDH, la VAT1 et la ferrochélatase, et a observé en culture de neuroblastome une modulation de la recapture inverse de celle attendue. Le transporteur d'endocannabinoïdes postulé n'a toujours pas été isolé, aucun essai clinique n'a été conduit et les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie biologique connue : WOBE437 n'est produite par aucun organisme vivant. Elle est obtenue par voie chimique, par formation d'une liaison amide entre un acide diénoïque à douze carbones et la 3,4-diméthoxyphénéthylamine. Le squelette de départ, celui des alcamides du poivre, est le seul lien avec le monde végétal.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucune plante connue ; seul son squelette d'alcamide s'inspire des pipéramides du poivre. WOBE437 est diffusée comme réactif de laboratoire et n'entre dans aucun produit de consommation, alimentaire ou cosmétique.

Statut

Non listé

Alcamide de synthèse de type N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)dodéca-2,4-diénamide, apparentée aux pipéramides du poivre. Ce n'est pas un cannabinoïde au sens structural : la molécule ne possède ni noyau résorcinol, ni chaîne alkyle latérale, ni cycle terpénique caractéristiques des phytocannabinoïdes. Elle se rapproche davantage des amides d'acides gras, ce qui explique sa forte lipophilie.

Chez la souris, WOBE437 est biodisponible par voie orale : le pic plasmatique et le pic cérébral sont atteints en vingt minutes ou moins, avec environ 470 pmol/g dans le cerveau après une dose de 50 mg/kg, soit une concentration cérébrale estimée proche de 400 nM. Le volume de distribution apparent est très élevé, ce qui reflète une lipophilie marquée et une rétention tissulaire importante. Les concentrations les plus fortes se retrouvent dans le foie, puis le rein et la rate. La molécule est éliminée du cerveau en environ 180 minutes. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé en détail. Des essais sur microsomes hépatiques humains et murins mettent en évidence une clairance intrinsèque mesurable, plus rapide avec les microsomes humains qu'avec les microsomes de souris, ce qui oriente vers une prise en charge hépatique oxydative. La fonction amide et les deux groupements méthoxy du noyau aromatique sont les points de transformation attendus, mais aucun métabolite n'a été formellement identifié dans la littérature publiée.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée. Dans les modèles murins, des administrations répétées de 10 mg/kg pendant vingt jours ont été tolérées, sans catalepsie, sans altération notable de la locomotion, sans variation significative de la température corporelle et sans désensibilisation du récepteur CB1. Ces observations ne constituent pas une évaluation de sécurité : il n'existe ni dose sans effet établie, ni donnée d'exposition humaine, ni étude de génotoxicité, ni étude de toxicité pour la reproduction. L'identification de la ferrochélatase parmi les protéines liées invite à la prudence, cette enzyme intervenant dans la dernière étape de la synthèse de l'hème.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe et la molécule n'est recherchée dans aucun panel toxicologique courant, urinaire ou sanguin. Les travaux publiés la quantifient dans le plasma et les tissus par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec étalons internes. Elle n'a fait l'objet d'aucun signalement au système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives, ce qui reflète l'absence de circulation hors du cadre académique.

1. 1.Chicca A, Nicolussi S, Bartholomäus R, et al. Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake. PNAS, 2017PMID 28584105
2. 2.Reynoso-Moreno I, Chicca A, Flores-Soto ME, et al. The Endocannabinoid Reuptake Inhibitor WOBE437 Is Orally Bioavailable and Exerts Indirect Polypharmacological Effects via Different Endocannabinoid Receptors. Front Mol Neurosci, 2018PMID 29910713
3. 3.Gagestein B, Stevens AF, Fazio D, et al. Chemical Proteomics Reveals Off-Targets of the Anandamide Reuptake Inhibitor WOBE437. ACS Chem Biol, 2022PMID 35482948
4. 4.Reynoso-Moreno I, Tietz S, Vallini E, et al. Selective Endocannabinoid Reuptake Inhibitor WOBE437 Reduces Disease Progression in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. ACS Pharmacol Transl Sci, 2021PMID 33860200
5. 5.Mäder P, Bartholomäus R, Nicolussi S, et al. Synthesis and Biological Evaluation of Endocannabinoid Uptake Inhibitors Derived from WOBE437. ChemMedChem, 2021PMID 32369259
6. 6.PubChem, CID 137700154, WOBE437 (identifiants et descripteurs structuraux)