URB937

Formule

C₂₀H₂₂N₂O₄

Masse molaire

354.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

53394762

Première description

Décrit en 2010 par Jason R. Clapper, Guillermo Moreno-Sanz et Daniele Piomelli, avec les équipes de chimie médicinale d'Urbino (Giorgio Tarzia, Andrea Duranti) et de Parme (Marco Mor), dans Nature Neuroscience. Le mécanisme de son exclusion du système nerveux central, le transporteur ABCG2, a été établi en 2011 par la même équipe.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle connue : il n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucun organisme vivant. Il a été conçu comme sonde pharmacologique de laboratoire, dans le but de séparer les effets périphériques des effets centraux du système endocannabinoïde.

InChIKey

CMEQHOXCIGFZNJ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

URB937 est un carbamate d'O-biphényle qui inhibe de façon covalente la FAAH (fatty acid amide hydrolase), l'enzyme responsable de la dégradation de l'anandamide. Sur membranes de cerveau de rat, l'inhibition est mesurée avec une IC50 de 26,8 nM, tandis que la monoacylglycérol lipase reste intacte et que les taux tissulaires de 2-AG ne bougent pas. La molécule ne se fixe pas elle-même sur CB1 ni sur CB2 : son action passe entièrement par l'accumulation d'anandamide, et les effets analgésiques observés chez le rongeur sont abolis par les antagonistes CB1, pas par l'antagoniste CB2. Sa particularité est d'être un substrat du transporteur d'efflux ABCG2 (aussi appelé BCRP), qui la refoule hors du cerveau et de la moelle épinière ; chez la souris privée d'Abcg2, la même dose atteint le système nerveux central. Cette restriction périphérique en a fait l'outil de référence pour montrer que la signalisation cannabinoïde des tissus périphériques suffit à moduler l'entrée des signaux douloureux dans le système nerveux. Toute la littérature est préclinique : douleur inflammatoire et neuropathique, modèles de migraine, hyperactivité vésicale, lésions pulmonaires. Aucun essai clinique n'est enregistré et les données humaines manquent.

Aucune biosynthèse : URB937 n'est produit par aucun organisme. Il provient de la chimie médicinale, par modification du carbamate d'aryle URB597 auquel un groupe hydroxyle polaire a été ajouté sur le cycle phényle proximal, modification qui suffit à en faire un substrat de transporteur d'efflux.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle connue : il n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucun organisme vivant. Il a été conçu comme sonde pharmacologique de laboratoire, dans le but de séparer les effets périphériques des effets centraux du système endocannabinoïde.

Statut

Non listé

Carbamate d'O-biphényle, ester de l'acide cyclohexylcarbamique, agissant comme inhibiteur covalent de sérine hydrolase. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Les données disponibles concernent uniquement le rongeur. Chez le rat, la biodisponibilité orale est de 36 %, le pic plasmatique survient vers 60 minutes et la demi-vie est d'environ 162 minutes. Le point remarquable est la distribution : le composé reste indétectable dans le cerveau aux doses qui inhibent complètement la FAAH hépatique, avec une dose efficace médiane de 0,9 mg/kg pour le foie contre 20,5 mg/kg pour le cerveau. Cette exclusion tient au transport actif par ABCG2, dont URB937 est substrat pour les orthologues murin et humain ; le même mécanisme restreint l'accès aux tissus placentaires et fœtaux chez la femelle gestante.

Le mécanisme d'action repose sur une carbamoylation covalente du nucléophile catalytique de la FAAH, qui libère la partie phénolique de la molécule et inactive durablement l'enzyme. Les travaux publiés n'ont pas cartographié les métabolites circulants ni identifié les isoformes du cytochrome P450 impliquées, si bien que le devenir métabolique complet reste non caractérisé.

La tolérance a été évaluée chez le rat par voie orale, en administration unique puis répétée pendant deux semaines, à des doses très supérieures aux doses pharmacologiques et allant jusqu'à 1000 mg/kg. Aucun décès n'a été observé, l'examen macroscopique et l'histopathologie n'ont révélé aucune anomalie, et la courbe de poids est restée normale ; les variations de prise alimentaire et hydrique n'étaient pas liées à la dose. Une élévation de la glycémie plasmatique a été notée chez les mâles en traitement subchronique. À ces doses très élevées, la barrière d'efflux est débordée et l'inhibition de la FAAH devient également cérébrale, ce qui fait perdre à la molécule sa restriction périphérique. Aucune donnée de sécurité humaine n'existe.

Aucune méthode médico-légale de routine n'existe : la substance n'est pas recherchée dans les dépistages toxicologiques standard et ne figure dans aucun panel cannabinoïde. Dans les travaux précliniques, le dosage se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans le plasma et les tissus, avec des seuils de sensibilité de l'ordre du picogramme par millilitre.

1. 1.Clapper JR et al., Anandamide suppresses pain initiation through a peripheral endocannabinoid mechanism, Nature Neuroscience, 2010PMID 20852626
2. 2.Moreno-Sanz G et al., The ABC membrane transporter ABCG2 prevents access of FAAH inhibitor URB937 to the central nervous system, Pharmacological Research, 2011PMID 21767647
3. 3.Moreno-Sanz G et al., Pharmacological characterization of the peripheral FAAH inhibitor URB937 in female rodents, British Journal of Pharmacology, 2012PMID 22774772
4. 4.Moreno-Sanz G et al., Synthesis and structure-activity relationship studies of O-biphenyl-3-yl carbamates as peripherally restricted FAAH inhibitors, Journal of Medicinal Chemistry, 2013PMID 23822179
5. 5.Vozella V et al., Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety studies on URB937 in rats, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2019PMID 31579946
6. 6.PubChem, composé CID 53394762 (URB937), National Library of Medicine