URB694

(4-hydroxy-3-phenylphenyl) N-cyclohexylcarbamate

Alias.URB-694 · URB 694 · CURB · [11C]CURB · 6-Hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl cyclohexylcarbamate · FAAH Inhibitor, 2g

Inhibiteur irréversible de la FAAH : fait monter l'anandamide, outil de recherche sans usage clinique.

Niveau de détail

Avertissement réduction des risques

Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine. Composé extrêmement puissant : effets sévères, convulsions, décès rapportés dans la littérature.

Identifiants

Formule: C₁₉H₂₁NO₃
Masse molaire: 311.40 g·mol⁻¹
CAS: -
PubChem CID: 44626363
Première description: Décrit en 2009 par l'équipe de Daniele Piomelli avec les chimistes des universités d'Urbino et de Parme (Clapper et coll., ChemMedChem 2009), au sein d'une deuxième génération de carbamates d'O-aryle inhibiteurs de la FAAH conçue pour réduire la réactivité avec les carboxylestérases hépatiques qui limitait l'intérêt du composé de référence URB597. Le sigle URB renvoie à l'université d'Urbino. Sa version marquée au carbone 11 sur le carbonyle, appelée [11C]CURB, sert depuis le début des années 2010 de traceur de la FAAH cérébrale en tomographie par émission de positons chez l'humain.
Origine: Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue en laboratoire comme outil d'étude du système endocannabinoïde et n'entre dans aucun produit de consommation. Sa circulation légitime est celle d'un réactif de recherche et, sous forme radiomarquée, d'un traceur d'imagerie.
InChIKey: KRJOFKFEYDSZAV-UHFFFAOYSA-N

En clair

L'URB694 est une molécule créée en laboratoire : elle ne vient pas du chanvre et n'entre dans aucun produit vendu en boutique. Elle bloque l'enzyme qui détruit l'anandamide, un cannabinoïde que le corps fabrique lui-même, ce qui en fait monter le taux. Elle sert d'outil de recherche chez l'animal et, sous forme radioactive, de marqueur pour l'imagerie du cerveau ; aucun essai clinique ne l'a évaluée comme traitement.

Récepteurs et activité

FAAH (amide hydrolase des acides gras)
IC50 9,4 nM sur homogénat de cerveau de rat avec préincubation de 45 minutes ; 4,9 nM avec préincubation de 90 minutes (ChEMBL CHEMBL2314108, J Med Chem 2013)Antagoniste
CB1
Modulateur
PPAR-alpha
Modulateur
CB2
Modulateur

Agoniste
Agoniste partiel
Antagoniste
Modulateur
Agoniste inverse

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Signature subjective

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Apaisement
12
Clarté
5
Sommeil
8
Appétit
8
High
6

Estimation éditoriale, non clinique.

Pharmacologie

L'URB694 est un carbamate d'O-aryle appartenant à la deuxième génération d'inhibiteurs de l'amide hydrolase des acides gras (FAAH), l'enzyme qui dégrade l'anandamide. Il ne se lie pas aux récepteurs cannabinoïdes : il inactive la FAAH de façon covalente en carbamoylant sa sérine catalytique, avec des IC50 de l'ordre de 5 à 10 nM sur homogénat de cerveau de rat selon la durée de préincubation, dépendance au temps caractéristique d'un mécanisme irréversible. L'effet cannabinoïde est donc indirect, par accumulation d'anandamide, à quoi s'ajoute une élévation de l'oléoyléthanolamide et du palmitoyléthanolamide, agonistes de PPAR-alpha, tandis que le 2-arachidonoylglycérol reste inchangé. Contrairement à son analogue périphérique URB937, la molécule franchit la barrière hémato-encéphalique, propriété exploitée par sa version marquée au carbone 11, le [11C]CURB, devenu traceur de référence de la FAAH cérébrale en tomographie par émission de positons. Chez le rongeur, l'inhibition de la FAAH réduit les comportements de type anxieux, corrige des altérations dépressives induites par le stress social et diminue les arythmies ventriculaires, cet effet cardiaque étant supprimé par un antagoniste CB1 mais pas par un antagoniste CB2. Chez le singe écureuil, la molécule atténue les effets renforçants de la nicotine, mais elle est elle-même auto-administrée à un rythme modéré, ce que ne faisait pas l'URB597 : le potentiel d'abus n'est donc pas nul. Les données humaines manquent : aucune administration à visée thérapeutique, aucun essai clinique, aucun bénéfice établi.

Sources clés.

Origine (outil de recherche)

Aucune voie de biosynthèse : le composé ne provient d'aucun organisme vivant. Il s'agit d'un carbamate d'O-aryle, décrit ici par classe chimique uniquement, associant une cyclohexylamine à un biphényle hydroxylé.

Cadre légal

France

Statut non classé en France. La substance ne figure pas parmi les stupéfiants ou psychotropes nommément classés par l'ANSM, et elle ne relève pas non plus de la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers et leurs sels : l'URB694 n'est ni un THC ni un dérivé de THC, mais un carbamate de biphényle sans parenté structurale avec les cannabinoïdes. Elle ne dispose d'aucune autorisation de mise sur le marché, n'est ni un ingrédient alimentaire ni un ingrédient cosmétique autorisé, et son encadrement est celui d'un réactif de laboratoire réservé à la recherche. Elle n'a aucune place dans un produit vendu en boutique.

Union européenne

Aucun classement international : la substance ne figure pas dans les tableaux des conventions des Nations unies, aucun examen par le comité d'experts de l'OMS n'est répertorié, et elle n'apparaît pas parmi les nouvelles substances psychoactives suivies par l'EUDA. Dans l'Union européenne, elle relève du régime des produits chimiques destinés à la recherche, sans autorisation de mise sur le marché ni usage alimentaire admis. Sa forme radiomarquée [11C]CURB est employée comme radiotraceur dans des protocoles de recherche clinique, principalement en Amérique du Nord.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classification structurelle

Classe: Modulateur ECS (recherche)
Origine: Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue en laboratoire comme outil d'étude du système endocannabinoïde et n'entre dans aucun produit de consommation. Sa circulation légitime est celle d'un réactif de recherche et, sous forme radiomarquée, d'un traceur d'imagerie.
Statut: Non listé

Carbamate d'O-aryle : ester de l'acide cyclohexylcarbamique porté par un biphényle hydroxylé, le 6-hydroxy-[1,1'-biphényl]-3-ol. Le groupement hydroxyle donneur d'électrons abaisse la réactivité électrophile du carbamate par rapport à l'URB597. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Pharmacocinétique

Aucune étude de pharmacocinétique humaine à visée thérapeutique n'existe. Les seules expositions humaines documentées concernent la forme radiomarquée [11C]CURB, injectée par voie intraveineuse à dose traceuse de l'ordre du microgramme : elle franchit la barrière hémato-encéphalique et se fixe dans le cerveau, ce qui distingue nettement l'URB694 de son analogue périphérique URB937. L'étude de biodistribution corps entier menée chez six volontaires sains montre une élimination à dominante hépatobiliaire, le foie et la paroi vésiculaire concentrant l'essentiel de l'activité. Chez le rat et chez le singe écureuil, l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse supprime l'activité FAAH dans le cerveau comme dans le foie, à des doses inférieures au milligramme par kilogramme. L'inhibition étant covalente, la durée d'effet dépend de la vitesse de renouvellement de l'enzyme plutôt que de la demi-vie plasmatique du composé. Comparé à l'URB597, l'URB694 présente une meilleure stabilité plasmatique et une solubilité aqueuse supérieure.

Métabolisme

La réaction principale est le transfert du groupement cyclohexylcarbamoyle sur la sérine catalytique de la FAAH : l'enzyme reste carbamoylée et le fragment phénolique biphénylique est libéré. C'est précisément cette scission qui rend possible le marquage au carbone 11 sur le carbonyle, le radionucléide demeurant fixé sur l'enzyme. En dehors de cette réaction, le carbamate est sujet à l'hydrolyse chimique et enzymatique ainsi qu'au métabolisme oxydatif hépatique. L'étude de relation structure-stabilité menée sur cette série montre que les substituants donneurs d'électrons portés par le noyau aryle réduisent la réactivité du carbamate, ce qui limite l'attaque par les carboxylestérases hépatiques sans faire perdre de puissance sur la FAAH. Aucune cartographie complète des métabolites humains n'est publiée.

Toxicologie et risques

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible pour un usage pharmacologique : la molécule n'a jamais été évaluée en essai clinique. Les seules expositions humaines rapportées sont des doses traceuses en imagerie, bien tolérées chez six volontaires sains sans effet indésirable attribué au traceur, ce qui ne préjuge en rien de la tolérance à des doses pharmacologiques. Chez l'animal, la molécule ne produit pas d'effets discriminatifs de type THC ni de type nicotine et n'élève pas la dopamine dans le noyau accumbens, mais un signal d'abus existe : contrairement à l'URB597, l'URB694 a été auto-administré à un rythme modéré par des singes écureuils, comportement supprimé par un antagoniste CB1 comme par un antagoniste de PPAR-alpha. La classe des carbamates comporte par ailleurs un risque d'inhibition croisée des carboxylestérases hépatiques, que la conception de l'URB694 réduit sans l'abolir. Il s'agit d'un réactif de recherche, sans place dans un produit de consommation.

Détection et analyse

Aucune recherche de routine ne vise cette molécule en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage : elle n'est ni classée, ni consommée, ni commercialisée comme produit fini. Les travaux précliniques la dosent par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, technique également employée pour suivre l'anandamide et les N-acyléthanolamines associées. La seule application analytique développée à large échelle concerne sa forme radiomarquée [11C]CURB, utilisée en tomographie par émission de positons pour quantifier l'activité de la FAAH dans le cerveau humain, avec une méthode de quantification voxel par voxel validée en 2018.