TM38837

Formule

C₃₀H₂₅Cl₂F₃N₄OS

Masse molaire

641.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

49779607

Première description

Molécule issue de la recherche interne de la société danoise 7TM Pharma A/S, à Hørsholm, qui la présentait comme un antagoniste CB1 de deuxième génération. Les premières données précliniques ont été rapportées par Nørregaard et ses collègues en 2010, l'imagerie cérébrale chez le primate non humain par Takano et ses collègues en 2014, et l'essai clinique de phase I chez le volontaire sain a été publié par Klumpers et ses collègues en 2013. Le développement s'est interrompu après la cessation d'activité de la société, une partie des travaux précliniques n'ayant été publiée qu'en 2025.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant : elle a été dessinée en laboratoire comme candidat médicament et comme outil pharmacologique destiné aux récepteurs CB1 situés hors du système nerveux central.

InChIKey

VQOCBFYUDSBDCZ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le TM38837 est un antagoniste et agoniste inverse du récepteur CB1, conçu pour n'agir que sur les récepteurs périphériques. Son affinité pour CB1 se situe autour de 16 nanomoles par litre, environ dix fois plus faible que celle du rimonabant, mais sa pénétration cérébrale est très réduite : chez le rat, le cerveau reçoit près de 1 pour cent de la concentration plasmatique tandis que le foie en concentre environ trois fois plus que le plasma, du fait d'une captation hépatique active. Une étude de tomographie par émission de positons chez le primate non humain a confirmé une occupation des récepteurs CB1 cérébraux nettement inférieure à celle du rimonabant aux concentrations plasmatiques visées. Chez 24 volontaires sains recevant du THC, une dose orale de 100 milligrammes n'a pas modifié les effets centraux du cannabinoïde, alors que 500 milligrammes les atténuaient partiellement ; l'effet sur l'accélération du rythme cardiaque, de nature périphérique, était en revanche comparable à celui du rimonabant, ce qui correspond au profil recherché. Chez le rongeur obèse, la molécule réduit le poids autant que le rimonabant sans activation neuronale détectable aux doses efficaces, mais la sélectivité périphérique cesse à forte dose. Le développement s'est arrêté au stade de la phase I après la fermeture de la société qui le portait : aucune efficacité clinique, aucune tolérance à long terme et aucun bénéfice thérapeutique ne sont établis chez l'humain.

Aucune voie de biosynthèse connue. La molécule ne provient d'aucun organisme et n'est obtenue que par synthèse chimique, par construction d'un noyau pyrazole diarylé portant une chaîne thiophène arylacétylénique. Les procédés employés relèvent de la chimie médicinale classique des pyrazole-carboxamides.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est présente ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant : elle a été dessinée en laboratoire comme candidat médicament et comme outil pharmacologique destiné aux récepteurs CB1 situés hors du système nerveux central.

Statut

Non listé

Pyrazole-3-carboxamide 1,5-disubstitué, de la même famille chimique que le rimonabant : noyau pyrazole portant un groupe 2,4-dichlorophényle en position 1, un éthyle en position 4, un carboxamide N-pipéridinyle en position 3, et en position 5 un thiophène substitué par une liaison acétylénique reliée à un phényle trifluorométhylé. Cette extension lipophile et volumineuse distingue la molécule du rimonabant et sous-tend sa faible pénétration cérébrale.

Administration par voie orale. Chez le volontaire sain, le profil plasmatique est plat comparé à celui du rimonabant, et la modélisation pharmacocinétique de population a estimé une demi-vie terminale très longue, de plusieurs centaines d'heures. La distribution constitue le point central : chez le rat, les concentrations cérébrales avoisinent 1 pour cent des concentrations plasmatiques, alors que le foie en contient environ le triple, ce qui traduit une captation hépatique active. Aucune accumulation plasmatique ou cérébrale n'a été observée entre le premier et le dernier jour d'un traitement chronique chez le rat, et la biodisponibilité orale y est apparue satisfaisante.

Les voies de biotransformation et les enzymes impliquées ne sont pas décrites dans la littérature accessible. Les études animales rapportent une clairance faible et une demi-vie terminale longue, ainsi qu'une captation hépatique marquée qui concentre la molécule dans le foie, organe précisément visé par le mécanisme recherché. Aucune donnée publiée ne décrit les métabolites circulants ni les voies d'élimination chez l'humain.

Les données humaines manquent : la molécule n'a été administrée qu'à un petit nombre de volontaires sains, sur une durée courte, dans un seul essai de phase I. Chez le rat, aucun signe d'atteinte hépatique n'a été relevé sur les marqueurs ALAT et ASAT aux doses efficaces, et aucune activation neuronale n'a été détectée dans les régions cérébrales examinées à ces doses. Chez la souris en revanche, la dose orale la plus élevée testée a majoré les réponses de peur conditionnée autant que le rimonabant, ce qui montre que la restriction périphérique cesse de protéger au-delà d'une certaine exposition. Le risque de fond reste celui de la classe : le rimonabant, chef de file à action centrale, a été retiré du marché en raison de troubles dépressifs, anxieux et d'idées suicidaires. Aucune sécurité d'emploi n'est établie chez l'humain, et la demi-vie terminale très longue estimée en clinique constitue en soi un point de vigilance.

Aucune méthode de dépistage en routine n'est décrite pour cette molécule, qui ne présente pas d'usage récréatif documenté et n'apparaît pas dans les circuits de consommation ni dans les signalements de nouvelles substances psychoactives. Les concentrations ont été mesurées dans le plasma et dans les tissus au cours des études cliniques et précliniques, sans que ces dosages relèvent d'une pratique médico-légale établie.

1. 1.Klumpers LE et al., Peripheral selectivity of the novel cannabinoid receptor antagonist TM38837 in healthy subjects, British Journal of Clinical Pharmacology, 2013PMID 23601084
2. 2.Takano A et al., Low brain CB1 receptor occupancy by a second generation CB1 receptor antagonist TM38837 in comparison with rimonabant in nonhuman primates, a PET study, Synapse, 2014PMID 24293119
3. 3.Micale V et al., The Cannabinoid CB1 Antagonist TM38837 With Limited Penetrance to the Brain Shows Reduced Fear-Promoting Effects in Mice, Frontiers in Pharmacology, 2019DOI 10.3389/fphar.2019.00207
4. 4.Cooper ME et al., Efficacy of the Hepatotropic Peripheral CB1R Inverse Agonist TM38837 in Rat Models of Obesity and Metabolic Syndrome, Journal of Molecular and Clinical Medicine, 2025DOI 10.31083/JMCM36687
5. 5.Revue : approches visant à dépasser les effets psychiatriques des antagonistes du récepteur CB1 (PubMed Central)
6. 6.PubChem, fiche du composé CID 49779607 (TM-38837)