SSR411298

Formule

C₂₁H₂₆N₂O₆

Masse molaire

402.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

44482551

Première description

Molécule issue de la recherche pharmaceutique de Sanofi. Son dossier PubChem est ouvert en décembre 2009 et son premier essai clinique enregistré démarre en décembre 2008, mais sa caractérisation pharmacologique complète n'est publiée qu'en février 2018, par Guy Griebel et ses collègues, dans la revue Scientific Reports.

Origine

Composé entièrement synthétique. Il n'existe dans aucune plante, n'a jamais été identifié dans le cannabis et ne dérive d'aucun cannabinoïde végétal : c'est un candidat médicament conçu en laboratoire pour bloquer une enzyme du système endocannabinoïde.

InChIKey

OGKKHZMANPWMSD-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le SSR411298 appartient à la famille des inhibiteurs réversibles de la FAAH, l'enzyme responsable de l'hydrolyse de l'anandamide. L'inhibition est compétitive et réellement réversible, ce que confirment les expériences de dialyse, avec une concentration inhibitrice médiane de 62,5 nM sur cerveau de souris ; par voie orale, la dose inhibant la moitié de l'activité enzymatique cérébrale est de 0,17 mg/kg chez la souris. Il en résulte une élévation marquée de l'anandamide, de l'oléoyléthanolamide et du palmitoyléthanolamide dans l'hippocampe, sans variation du 2-AG. La molécule n'a aucune affinité directe pour CB1 ni CB2 jusqu'à 10 µM : elle agit uniquement en laissant s'accumuler les médiateurs endogènes. Chez le rongeur, elle ne reproduit pas le profil des agonistes cannabinoïdes directs, ni catalepsie, ni ataxie, ni substitution au WIN 55,212-2, et ne déclenche pas de sevrage précipité par le rimonabant. Les modèles animaux ont montré une activité de type antidépresseur et un effet anxiolytique restreint aux situations très aversives. En clinique, le bilan est tout autre : un essai de phase 2 mené par Sanofi chez 527 patients âgés souffrant de dépression majeure s'est achevé en 2010 sans qu'aucun résultat soit déposé au registre ni publié dans une revue à comité de lecture, et un second essai de phase 2 dans la douleur cancéreuse persistante a été arrêté en 2012 après cinq inclusions, pour des raisons stratégiques. Les données humaines manquent donc presque entièrement, et aucun bénéfice thérapeutique n'a été établi pour cette molécule.

Aucune voie biologique ne produit cette molécule. Elle est obtenue par synthèse organique à partir d'un intermédiaire naphtalénique méthoxylé, le motif carbamate de glycinamide étant installé en fin de séquence.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique. Il n'existe dans aucune plante, n'a jamais été identifié dans le cannabis et ne dérive d'aucun cannabinoïde végétal : c'est un candidat médicament conçu en laboratoire pour bloquer une enzyme du système endocannabinoïde.

Statut

Non listé

Carbamate de synthèse sans parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux : un ester carbamique de glycinamide relié par une chaîne propyle à un noyau 1,3-dioxane portant un groupe 6-méthoxynaphtalén-1-yle.

Actif par voie orale et pénétrant dans le cerveau chez le rongeur. L'inhibition de la FAAH cérébrale mesurée ex vivo chez la souris apparaît dès 0,17 mg/kg par voie orale, devient maximale au-delà de 1 mg/kg, culmine entre 60 et 360 minutes, se maintient environ six heures puis décroît régulièrement pour rejoindre le niveau de base en vingt-quatre heures. Chez l'humain, les essais cliniques ont employé des prises orales quotidiennes de 10, 50 et 200 mg, mais aucun paramètre pharmacocinétique humain, concentration maximale, demi-vie ou exposition, n'a été publié.

Non documenté dans la littérature publique : ni les métabolites, ni les enzymes hépatiques impliquées, ni la voie d'élimination n'ont été décrits pour cette molécule. La fonction carbamate constitue le point chimiquement labile de la structure, mais aucune étude publiée n'en précise le devenir chez l'animal ou chez l'humain.

Chez le rongeur, la molécule ne reproduit pas la tétrade cannabinoïde : pas de catalepsie ni d'ataxie jusqu'à 100 mg/kg, pas de substitution au WIN 55,212-2 jusqu'à 500 mg/kg par voie orale, seules une légère hypothermie et une action antinociceptive ont été relevées, et le rimonabant ne provoque pas de sevrage après administration répétée. Chez l'humain, les auteurs évoquent une douzaine d'études de tolérance en dose unique ou répétée jugées favorables, mais ces données sont citées comme communication personnelle et n'ont jamais été publiées ; aucun essai n'a déposé de résultats de sécurité au registre. Le contexte de la classe reste lourd, l'inhibiteur irréversible BIA 10-2474 ayant provoqué des atteintes neurologiques graves lors d'un essai de phase 1 conduit à Rennes en 2016. Le caractère réversible du SSR411298 est présenté comme un argument de sécurité, mais cette hypothèse n'a jamais été démontrée en clinique, et aucune donnée de toxicité chronique humaine n'existe.

Aucune méthode de dépistage de routine. La substance n'est recherchée ni par les immunoessais urinaires classiques ni par les panels toxicologiques hospitaliers, et aucune méthode analytique validée ni aucun métabolite marqueur n'a été publié dans la littérature médico-légale. Une identification supposerait une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec un étalon de référence dédié.

1. 1.Griebel G. et coll., The selective reversible FAAH inhibitor SSR411298 restores the development of maladaptive behaviors to acute and chronic stress in rodents, Scientific Reports, 2018
2. 2.ClinicalTrials.gov NCT00822744, essai de phase 2 du SSR411298 (10, 50 et 200 mg) dans la dépression majeure du sujet âgé, Sanofi, 527 patients, achevé en 2010 sans résultats déposés
3. 3.ClinicalTrials.gov NCT01439919, essai de phase 2 du SSR411298 (200 mg) dans la douleur cancéreuse persistante, Sanofi, arrêté en 2012 pour raisons stratégiques après 5 inclusions
4. 4.PubChem, fiche du composé CID 44482551 (SSR411298), noms et identifiants