SR144528

Formule

C₂₉H₃₄ClN₃O

Masse molaire

476.10 g·mol⁻¹

CAS

192703-06-3

PubChem CID

3081355

Première description

Décrit en février 1998 par Murielle Rinaldi-Carmona, Francis Barth et leurs collègues de Sanofi Recherche, dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sous le code de développement SR 144528. La publication le présente comme le premier antagoniste puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur cannabinoïde CB2. La molécule n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique et sert depuis lors d'outil pharmacologique de référence pour identifier les effets passant par le CB2.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue des travaux de chimie médicinale de Sanofi sur la série des diarylpyrazoles ouverte par le rimonabant. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun autre organisme vivant, et son existence se limite au laboratoire, où elle circule comme réactif de recherche et étalon analytique.

InChIKey

SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

SR144528 est le premier antagoniste puissant et sélectif du récepteur cannabinoïde CB2, décrit en 1998 par les équipes de Sanofi Recherche. Son affinité pour le CB2 est subnanomolaire alors que son affinité pour le CB1 est environ 700 fois plus faible, une sélectivité qui en a fait l'outil de référence pour attribuer, ou non, un effet observé au récepteur CB2. Il bloque à des concentrations nanomolaires les réponses induites par les agonistes CB2, inhibition de l'adénylate cyclase, activation des MAP kinases p42 et p44, activation des lymphocytes B, sans toucher la voie équivalente dépendante du CB1. La littérature a également établi qu'il ne s'agit pas d'un simple bloqueur : SR144528 se comporte en agoniste inverse, en inversant l'activité constitutive du CB2 et en agissant sur les adénylate cyclases de type V et de type II selon un mécanisme dépendant des protéines Gi. Ce que la recherche a mis en évidence ensuite nuance son statut d'outil propre : la molécule inhibe l'acyl-CoA cholestérol acyltransférase indépendamment du CB2, et exerce une activité d'agoniste inverse sur le récepteur orphelin GPR6, deux actions hors cible qui peuvent contribuer aux effets attribués au blocage du CB2. Aucune donnée humaine n'existe, ni en pharmacocinétique, ni en tolérance : la molécule n'a jamais quitté le laboratoire et son métabolisme n'a pas été caractérisé.

Aucune voie de biosynthèse naturelle. SR144528 est un produit de synthèse organique de la classe des diarylpyrazoles, obtenu par construction du noyau pyrazole diarylé puis formation d'une carboxamide portant un groupe fenchyle. La molécule n'a jamais été isolée d'une plante, d'un champignon ni d'un tissu animal, et aucune enzyme connue ne la produit.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue des travaux de chimie médicinale de Sanofi sur la série des diarylpyrazoles ouverte par le rimonabant. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun autre organisme vivant, et son existence se limite au laboratoire, où elle circule comme réactif de recherche et étalon analytique.

Statut

Non listé

Diarylpyrazole-3-carboxamide de synthèse : un noyau pyrazole portant un groupe 4-chloro-3-méthylphényle en position 5, un groupe 4-méthylbenzyle sur l'azote 1, et une fonction carboxamide en position 3 substituée par un groupe fenchyle, c'est-à-dire un bicycle saturé de type 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yle. La molécule appartient à la même série chimique que le rimonabant, mais elle n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les endocannabinoïdes.

Les seules données disponibles proviennent de l'animal. Administré par voie orale chez la souris, SR144528 déplace la liaison d'un radioligand sur les récepteurs CB2 de la rate à faible dose et avec une durée d'action longue, alors qu'il ne déplace pas la liaison sur les récepteurs CB1 du cerveau par cette même voie : la distribution est donc essentiellement périphérique. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'homme dans un essai publié, et ni la biodisponibilité, ni le volume de distribution, ni la demi-vie ne sont documentés chez l'espèce humaine.

Le métabolisme de SR144528 n'a pas fait l'objet d'une caractérisation publiée : les voies d'oxydation, les isoenzymes du cytochrome P450 impliquées et les métabolites formés ne sont pas décrits dans la littérature accessible. Les travaux disponibles portent sur la pharmacologie du récepteur et n'abordent pas le devenir de la molécule dans l'organisme.

Les données humaines manquent totalement : SR144528 n'a jamais été évalué chez l'homme, aucun essai clinique ne lui est consacré et aucune étude de toxicité chronique n'a été publiée. Sur cellules et chez l'animal, le principal point de vigilance est une activité hors cible : la molécule inhibe l'acyl-CoA cholestérol acyltransférase, aussi appelée stérol O-acyltransférase, et réduit la synthèse d'esters de cholestérol dans plusieurs modèles de macrophages ainsi que dans les microsomes hépatiques de souris, y compris en l'absence de récepteur CB2. Cette action complique l'interprétation des expériences qui attribuent au seul blocage du CB2 les effets observés, et elle constitue en soi un effet pharmacologique non anticipé sur le métabolisme lipidique. Une action d'agoniste inverse sur le récepteur orphelin GPR6 a également été rapportée. Le produit est distribué comme réactif de laboratoire avec une mention d'usage non humain, et aucun usage en produit de consommation n'est documenté ni défendable en l'état des connaissances.

Aucune méthode de dépistage de routine ne vise SR144528. La molécule ne figure pas dans les panels toxicologiques usuels, ni parmi les substances suivies par le système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives, et la littérature ne rapporte aucun cas médico-légal impliquant ce composé, ce qui s'explique par l'absence d'effet de type cannabique et donc d'usage récréatif. Dans les travaux de recherche, l'identification et le dosage reposent sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, à partir d'un étalon analytique commercial.

1. 1.Rinaldi-Carmona M et al. SR 144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor. J Pharmacol Exp Ther, 1998.PMID 9454810
2. 2.Rhee MH, Kim SK. SR144528 as inverse agonist of CB2 cannabinoid receptor. J Vet Sci, 2002.PMID 12514329
3. 3.Thewke D et al. AM-251 and SR144528 are acyl CoA:cholesterol acyltransferase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun, 2009.PMID 19338772
4. 4.Laun AS, Shrader SH, Song ZH. Novel inverse agonists for the orphan G protein-coupled receptor 6. Heliyon, 2018.PMID 30480157
5. 5.PubChem, fiche composé CID 3081355 (SR144528), NCBI.