SBFI-26

Formule

C₂₈H₂₂O₄

Masse molaire

422.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

1002969

Première description

Décrit en 2012 par William T. Berger, Martin Kaczocha, Iwao Ojima, Dale G. Deutsch et leurs collègues de l'université Stony Brook, dans PLoS ONE 7(12) e50968. La molécule est issue d'un criblage virtuel de plus d'un million de composés de la chimiothèque ChemDiv avec le logiciel DOCK, ciblant FABP7 ; 48 candidats ont ensuite été évalués expérimentalement sur FABP5. Les structures cristallographiques des complexes avec FABP5 et FABP7 ont été publiées en 2017.

Origine

Composé entièrement synthétique, absent du cannabis comme de toute autre plante. Son noyau cyclobutanique diarylé, dit truxillate, se retrouve toutefois dans l'incarvilléine, un alcaloïde monoterpénique d'Incarvillea sinensis employé en médecine traditionnelle chinoise contre les douleurs rhumatismales. Cette parenté structurale a été relevée par les auteurs de la découverte, même si l'incarvilléine elle-même ne montre pas d'affinité mesurable pour FABP3, FABP4, FABP5 ou FABP7 et agit par les récepteurs à l'adénosine.

InChIKey

NVOKBONTLOAJKA-ZCCOPBOASA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

SBFI-26 est un monoester 1-naphtylique de l'acide α-truxillique, identifié en 2012 par criblage virtuel de plus d'un million de composés. Son mécanisme est indirect : la molécule inhibe de façon compétitive FABP5 et FABP7, les chaperons cytosoliques qui convoient l'anandamide vers le réticulum endoplasmique où l'enzyme FAAH la dégrade. En bloquant ce transport, SBFI-26 élève les concentrations cérébrales d'anandamide chez la souris, et de façon sélective, puisque les taux de 2-AG, de PEA et d'OEA restent inchangés. La molécule ne se fixe pas elle-même sur CB1 ni sur CB2. Les effets antinociceptifs observés chez le rongeur sont supprimés par le rimonabant, antagoniste CB1, et par le GW6471, antagoniste PPARα, mais ni par le SR144528, antagoniste CB2, ni par la naloxone, ce qui situe l'action en aval de l'élévation d'anandamide. Contrairement à un agoniste CB1, SBFI-26 ne provoque ni catalepsie, ni hypothermie, ni réduction de l'activité locomotrice, et n'a pas induit de préférence de place conditionnée. Les affinités restent de l'ordre du micromolaire, ce qui est modeste pour un outil pharmacologique, et les données humaines manquent entièrement : aucun essai clinique n'a été conduit.

Aucune voie biosynthétique : SBFI-26 n'est produit par aucun organisme vivant. Le squelette provient d'une photodimérisation [2+2] d'acides cinnamiques, qui forme le cycle cyclobutanique de l'acide truxillique, suivie d'une estérification partielle par le 1-naphtol. Le composé est employé sous forme racémique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, absent du cannabis comme de toute autre plante. Son noyau cyclobutanique diarylé, dit truxillate, se retrouve toutefois dans l'incarvilléine, un alcaloïde monoterpénique d'Incarvillea sinensis employé en médecine traditionnelle chinoise contre les douleurs rhumatismales. Cette parenté structurale a été relevée par les auteurs de la découverte, même si l'incarvilléine elle-même ne montre pas d'affinité mesurable pour FABP3, FABP4, FABP5 ou FABP7 et agit par les récepteurs à l'adénosine.

Statut

Non listé

Monoester 1-naphtylique de l'acide α-truxillique : cycle cyclobutane portant deux fonctions carboxyliques en positions 1 et 3 et deux substituants phényle en positions 2 et 4, l'une des fonctions acides restant libre tandis que l'autre est estérifiée par le 1-naphtol. Configuration trans-(2S,4S) pour l'énantiomère observé en cristallographie. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes.

Les données sont fragmentaires. Administré par voie intrapéritonéale chez la souris, SBFI-26 est actif vers 20 mg/kg, avec un effet antinociceptif mesurable dans l'heure qui suit l'injection. La pénétration cérébrale après administration systémique reste faible, ce qui a conduit les auteurs à décrire l'essentiel de l'action comme périphérique. Les concentrations tissulaires dans la patte injectée décroissent rapidement en moins d'une heure. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est disponible.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour SBFI-26. La fonction ester laisse attendre une hydrolyse par les estérases plasmatiques et tissulaires, mais cette hypothèse n'a pas été vérifiée expérimentalement et les métabolites n'ont pas été caractérisés.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'a été publiée. Dans les travaux comportementaux chez la souris, des doses intrapéritonéales de 5, 20 et 40 mg/kg n'ont produit ni préférence de place conditionnée, ni modification de l'activité locomotrice, ni effet anxiogène ou anxiolytique, ni atteinte de la mémoire de reconnaissance ou du comportement social. Les auteurs concluent à l'absence de potentiel de dépendance dans ces conditions. Ces observations portent sur des expositions brèves chez le rongeur : elles ne renseignent ni sur la toxicité chronique, ni sur la sécurité chez l'humain, où les données manquent entièrement.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe, le composé n'étant ni recherché en toxicologie clinique ni suivi en criminalistique. Les laboratoires de recherche le quantifient par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Il échappe aux tests immunochimiques cannabis, qui ciblent les métabolites du THC.

1. 1.Berger WT, Ralph BP, Kaczocha M, Sun J, Balius TE, Rizzo RC, Haj-Dahmane S, Ojima I, Deutsch DG. Targeting fatty acid binding protein (FABP) anandamide transporters, a novel strategy for development of anti-inflammatory and anti-nociceptive drugs. PLoS ONE. 2012;7(12):e50968.PMID 23236415
2. 2.Kaczocha M, et al. Inhibition of fatty acid binding proteins elevates brain anandamide levels and produces analgesia. PLoS ONE. 2014;9(4):e94200.DOI 10.1371/journal.pone.0094200
3. 3.Hsu HC, et al. The anti-nociceptive agent SBFI-26 binds to anandamide transporters FABP5 and FABP7 at two different sites. Biochemistry. 2017.
4. 4.Peng X, Studholme K, Kanjiya MP, et al. Fatty-acid-binding protein inhibition produces analgesic effects through peripheral and central mechanisms. Molecular Pain. 2017;13.DOI 10.1177/1744806917697007
5. 5.Kaczocha M, et al. Examination of the addictive and behavioral properties of fatty acid-binding protein inhibitor SBFI26. Frontiers in Psychiatry. 2016;7:54.DOI 10.3389/fpsyt.2016.00054
6. 6.PubChem, composé CID 1002969 (SBFI-26), National Library of Medicine.