SAR127303

Formule

C₁₆H₁₇ClF₆N₂O₄S

Masse molaire

482.80 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

54761543

Première description

Décrite en 2015 par Guy Griebel et ses collaborateurs de Sanofi, dans un article de Scientific Reports consacré au blocage sélectif de l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol. La structure cristallographique du complexe formé avec la monoacylglycérol lipase humaine avait été déposée en 2014 dans la Protein Data Bank sous le code 4UUQ. Une version marquée au carbone 11 a ensuite été publiée en 2016 par une équipe du Massachusetts General Hospital, puis utilisée pour cartographier la MAGL cérébrale chez le rat et chez le primate non humain.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans aucune occurrence naturelle connue. Elle ne provient pas du chanvre et n'a jamais été identifiée dans une plante ni dans un organisme vivant. Elle a été conçue dans un laboratoire pharmaceutique comme outil pharmacologique destiné à l'étude du système endocannabinoïde, puis reprise par la communauté de l'imagerie cérébrale.

InChIKey

RLYMQNQYCHGICP-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

SAR127303 est un carbamate décrit en 2015 par les équipes de Sanofi comme inhibiteur covalent de la monoacylglycérol lipase (MAGL), l'enzyme responsable de la dégradation du 2-arachidonoylglycérol. Elle carbamoyle la sérine catalytique du site actif, mécanisme confirmé par la structure cristallographique du complexe avec la MAGL humaine (code 4UUQ) et par spectrométrie de masse montrant la modification du peptide portant cette sérine. Sa puissance se situe dans la gamme nanomolaire sur l'enzyme de souris comme sur l'enzyme humaine. En bloquant l'hydrolyse du 2-AG, elle multiplie fortement les taux hippocampiques de ce médiateur chez la souris, sans modifier l'anandamide ni les acides gras libres mesurés, et sans se lier directement à CB1 ou CB2. Chez le rongeur, ce mécanisme produit des effets antinociceptifs dans des modèles de douleur inflammatoire et viscérale, ralentit l'épileptogenèse dans un modèle d'embrasement, mais altère aussi les performances d'apprentissage (mémoire épisodique, de travail et spatiale), diminue la potentialisation à long terme des synapses de CA1 et réduit la libération hippocampique d'acétylcholine, ces effets étant levés par un antagoniste CB1. Les auteurs concluent eux mêmes que la fenêtre entre bénéfice antalgique et déficit mnésique est étroite, ce qui limite l'intérêt thérapeutique de cette classe. Le composé a par ailleurs servi d'ossature à un traceur marqué au carbone 11 pour la tomographie par émission de positons, utilisé pour cartographier la MAGL cérébrale chez le rat et le primate non humain. Les données humaines manquent : aucune étude clinique publiée, aucun profil de sécurité chez l'être humain.

Aucune voie de biosynthèse : il s'agit d'un composé de chimie de synthèse, construit autour d'un carbamate de pipéridine associé à un motif sulfonamide chloré et à un ester d'hexafluoropropan-2-yle. Aucune enzyme végétale, animale ou humaine ne le produit, et il ne figure dans aucune voie métabolique naturelle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans aucune occurrence naturelle connue. Elle ne provient pas du chanvre et n'a jamais été identifiée dans une plante ni dans un organisme vivant. Elle a été conçue dans un laboratoire pharmaceutique comme outil pharmacologique destiné à l'étude du système endocannabinoïde, puis reprise par la communauté de l'imagerie cérébrale.

Statut

Non listé

Carbamate de pipéridine portant un ester d'hexafluoropropan-2-yle et une fonction sulfonamide 4-chlorophénylique. Cette famille chimique n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les lipides endocannabinoïdes.

Chez la souris, l'administration par voie orale donne des concentrations plasmatiques et cérébrales qui augmentent de façon presque proportionnelle à la dose, avec un pic vers quatre heures, ce qui atteste le passage de la barrière hémato encéphalique. L'inhibition de la MAGL cérébrale reste marquée pendant environ six heures, l'élévation du 2-AG hippocampique se maintient plusieurs heures, puis tout revient à la ligne de base à vingt quatre heures, moment où le composé n'est plus détectable dans le cerveau. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée.

L'inhibition repose sur la carbamoylation de la sérine catalytique de la MAGL, avec départ de l'hexafluoropropan-2-ol : l'enzyme reste modifiée de façon durable, et la récupération de l'activité dépend de la resynthèse enzymatique. Les voies de biotransformation hépatique de la molécule elle même ne sont pas décrites dans la littérature accessible, et aucune étude de métabolisme humain n'est disponible.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée, et il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'être humain. Chez le rongeur, le signal le plus constant est cognitif : déficits de mémoire épisodique, de travail et spatiale apparaissant à des niveaux d'exposition qui recouvrent ceux produisant l'effet antalgique, associés à une baisse de la libération hippocampique d'acétylcholine et à une diminution de la potentialisation à long terme. Un profil de type anxiogène a été rapporté au labyrinthe en croix surélevée. En revanche, la tétrade cannabinoïde classique (catalepsie, hypothermie, hypolocomotion, analgésie thermique) n'a pas été observée, et l'effet antalgique ne s'est pas émoussé après administrations répétées, contrairement à d'autres inhibiteurs de la MAGL. Les auteurs eux mêmes présentent le déficit mnésique comme la limite principale de la classe.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'apparaît ni dans les panels toxicologiques usuels, ni dans les bases européennes de saisies, ni dans les rapports de l'EUDA. En recherche, l'engagement de cible se mesure par l'activité MAGL résiduelle sur tissu et par spectrométrie de masse, qui montre la disparition du peptide non modifié portant la sérine catalytique. La version marquée au carbone 11 sert de radiotraceur en tomographie par émission de positons pour visualiser la MAGL cérébrale chez l'animal.

1. 1.Griebel G. et al., Selective blockade of the hydrolysis of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol impairs learning and memory performance while producing antinociceptive activity in rodents, Scientific Reports, 2015PMID 25560837
2. 2.RCSB PDB 4UUQ, structure cristallographique de la monoglycéride lipase humaine en complexe avec SAR127303, résolution 2,36 Å
3. 3.Wang Y. et al., Synthesis and preclinical evaluation of sulfonamido-based [11C-carbonyl]-carbamates and ureas for imaging monoacylglycerol lipase, Theranostics, 2016
4. 4.PubChem, notice du composé CID 54761543