SAR127303.

SAR127303 est un carbamate décrit en 2015 par Sanofi comme inhibiteur covalent, sélectif et compétitif, de la monoacylglycérol lipase (MAGL), l'enzyme qui dégrade le 2-arachidonoylglycérol. Sa CI50 est de 3,8 nM sur la MAGL de souris et de 29 nM sur la MAGL humaine ; la spectrométrie de masse a identifié la sérine catalytique comme site de liaison covalente, et la structure du complexe avec la MAGL humaine (code 4UUQ) montre le départ de l'hexafluoropropan-2-ol lors de la catalyse (Griebel et coll. 2015). Par voie orale chez la souris, la concentration maximale plasmatique et cérébrale est atteinte à 4 heures, l'activité MAGL cérébrale est nettement inhibée jusqu'à 6 heures, et le taux de 2-AG hippocampique est multiplié environ par 30 sans changement de l'anandamide, du PEA et de l'OEA. La tétrade cannabinoïde (antinociception au test de la queue, catalepsie, hypothermie, baisse de l'activité locomotrice) n'a pas été observée jusqu'à 30 mg/kg. Chez le rongeur, le composé a produit des effets antinociceptifs dans des tests de douleur inflammatoire et viscérale et, en administration répétée, a retardé l'acquisition de crises d'embrasement ; mais il a aussi altéré l'apprentissage (mémoire épisodique, de travail et spatiale) et diminué la potentialisation à long terme des synapses de CA1 et la libération hippocampique d'acétylcholine. Les auteurs concluent que le blocage de l'hydrolyse du 2-AG pourrait avoir une valeur thérapeutique limitée. La forme marquée au carbone 11 a été évaluée comme traceur de la MAGL chez le rat et le primate non humain (Wang et coll. 2016). Aucune étude chez l'être humain n'a été retrouvée.

Provenance

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle connue, qui ne provient pas du chanvre. Elle a été mise au point par Sanofi comme inhibiteur de la MAGL (Griebel et coll. 2015), puis radiomarquée au carbone 11 comme traceur d'imagerie par tomographie par émission de positons (Wang et coll. 2016).

Première description

Décrite en 2015 par Guy Griebel et ses collaborateurs de Sanofi dans Scientific Reports, comme inhibiteur covalent de la monoacylglycérol lipase (MAGL). La structure cristallographique de son complexe avec la MAGL humaine (résolution de 2,36 Å) a été déposée en 2014 dans la Protein Data Bank sous le code 4UUQ. Une version marquée au carbone 11 a été décrite en 2016 par Wang et coll. (Massachusetts General Hospital et NIRS, Chiba) et évaluée en tomographie par émission de positons chez le rat et le primate non humain.

Aucune voie de biosynthèse : il s'agit d'un composé de chimie de synthèse, construit autour d'un carbamate de pipéridine associé à un motif sulfonamide chloré et à un ester d'hexafluoropropan-2-yle. Aucune enzyme végétale, animale ou humaine ne le produit, et il ne figure dans aucune voie métabolique naturelle.

Union européenne

La substance ne figure pas à l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil (version consolidée du 12 janvier 2026), qui énumère les nouvelles substances psychoactives contrôlées à l'échelle de l'Union ; le contrôle relève des législations nationales. Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée : le composé n'est décrit que dans la littérature de recherche.

France

Non classée : SAR127303, un carbamate de pipéridine, ne figure pas dans la liste consolidée des stupéfiants de l'ANSM (mise à jour du 16/02/2026) et sa structure n'entre dans aucune des familles génériques de cette liste. Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur d'enzyme

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

Carbamate de pipéridine portant un ester d'hexafluoropropan-2-yle et une fonction sulfonamide 4-chlorophénylique. Cette famille chimique n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les lipides endocannabinoïdes.

Chez la souris, une administration orale unique de 10 et 30 mg/kg donne des concentrations plasmatiques et cérébrales qui augmentent de façon presque proportionnelle à la dose, avec un maximum à 4 heures (Griebel et coll. 2015). L'activité MAGL cérébrale reste nettement inhibée jusqu'à 6 heures et, à 24 heures, tend à revenir vers la valeur de base tout en restant significativement inhibée ; le 2-AG hippocampique, élevé à 1, 2 et 6 heures après 8 mg/kg, est revenu à la valeur de base à 24 heures. Aucune donnée pharmacocinétique humaine n'a été retrouvée.

L'inhibition repose sur la carbamoylation de la sérine catalytique de la MAGL, avec départ de l'hexafluoropropan-2-ol (Griebel et coll. 2015). Aucune donnée sur la biotransformation de la molécule elle-même n'a été retrouvée dans les sources consultées.

Aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'a été retrouvée. Chez la souris, jusqu'à 30 mg/kg par voie orale, aucune antinociception au test de la queue, catalepsie, hypothermie ni baisse de l'activité locomotrice n'a été observée sur 24 heures, ni hyperréflexie ; en revanche, à 10 mg/kg, le temps passé dans les bras ouverts du labyrinthe en croix surélevé a diminué. Chez le rongeur, le composé a altéré l'apprentissage (mémoire épisodique, de travail et spatiale) et diminué la potentialisation à long terme des synapses de CA1 et la libération hippocampique d'acétylcholine (Griebel et coll. 2015).

1. 1Griebel G et al. Selective blockade of the hydrolysis of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol impairs learning and memory performance while producing antinociceptive activity in rodents. Sci Rep, 2015 (nouvel onglet)PMID 25560837
2. 2RCSB PDB 4UUQ, structure cristallographique de la monoglycéride lipase humaine en complexe avec SAR127303, résolution 2,36 Å (dépôt du 30/07/2014) (nouvel onglet)
3. 3Wang L et al. Synthesis and preclinical evaluation of sulfonamido-based [11C-carbonyl]-carbamates and ureas for imaging monoacylglycerol lipase. Theranostics, 2016 (nouvel onglet)PMID 27279908
4. 4PubChem, SAR127303, CID 54761543 (identifiants et propriétés) (nouvel onglet)

SMILES

C1CN(CCC1CNS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.