PSNCBAM-1

Formule

C₂₂H₂₁ClN₄O

Masse molaire

392.90 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11560249

Première description

Décrit en 2007 par Horswill et ses collaborateurs dans le British Journal of Pharmacology, comme le premier antagoniste allostérique du récepteur CB1 pour lequel une activité in vivo a été démontrée. Les travaux de relation structure-activité ont suivi à partir de 2014 avec German et ses collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry, puis avec plusieurs équipes européennes entre 2017 et 2021 qui en ont dérivé des analogues.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle est issue d'un programme pharmaceutique de criblage centré sur le récepteur CB1 dans le contexte de l'obésité, et n'existe aujourd'hui que comme réactif vendu aux laboratoires de recherche.

InChIKey

HDAYFSFWIPRJSO-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

PSNCBAM-1 est un modulateur allostérique négatif du récepteur CB1 : il se fixe sur un site distinct de la poche orthostérique, celui que partage également l'Org 27569, et abaisse l'efficacité des agonistes au lieu d'occuper leur site de liaison. Horswill et ses collaborateurs ont montré en 2007 qu'il réduit de façon non compétitive, vérifiée par analyse de Schild, les réponses au CP 55,940, au WIN 55,212-2, à l'anandamide et au 2-AG, sans aucun effet sur le récepteur CB2. Son profil reste paradoxal : il augmente la liaison du [3H]CP 55,940, mesurée autour de 159 pour cent du contrôle, tout en diminuant la signalisation qui en découle, et son action dépend de la sonde utilisée, nettement plus marquée contre le CP 55,940 que contre le WIN 55,212-2. En électrophysiologie cérébelleuse, il annule la baisse de fréquence des courants inhibiteurs miniatures induite par le CP 55,940 sans modifier celle du WIN 55,212-2. In vivo, il diminue la prise alimentaire et le poids chez le rat, et réduit l'auto-administration d'éthanol chez la souris par un effet hypophagique non spécifique, sans modifier la préférence de place conditionnée. Les données humaines manquent entièrement : aucune étude clinique, aucune pharmacocinétique humaine, aucun profil de sécurité établi.

Aucune voie biologique : la molécule n'est produite par aucun organisme. Elle appartient à la classe chimique des diarylurées et s'obtient par synthèse organique, sans aucun rapport avec la voie végétale des cannabinoïdes issue du CBGA.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle est issue d'un programme pharmaceutique de criblage centré sur le récepteur CB1 dans le contexte de l'obésité, et n'existe aujourd'hui que comme réactif vendu aux laboratoires de recherche.

Statut

Non listé

Diarylurée, hors de la famille des cannabinoïdes : squelette 1-(4-chlorophényl)-3-[3-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)phényl]urée, qui associe un phényle chloré, un pont urée et un biaryle pyridine-pyrrolidine. Aucun noyau résorcinol, aucune chaîne alkyle de type terpénophénolique.

Les données disponibles proviennent uniquement du rongeur. La molécule est très instable sur le plan métabolique, avec une demi-vie d'environ 13 minutes sur microsomes hépatiques de rat, ce qui a conduit les équipes à recourir à la voie intrapéritonéale et à des délais très courts entre l'injection et le test comportemental. Les effets centraux observés chez le rat et la souris impliquent un passage de la barrière hémato-encéphalique, mais aucune mesure de concentration cérébrale n'est publiée, et il n'existe aucune donnée humaine d'absorption, de distribution ou d'élimination.

La clairance hépatique rapide observée sur microsomes de rat oriente vers un métabolisme oxydatif de phase I, conforme à ce qu'on attend d'une diarylurée. Aucun métabolite n'a toutefois été isolé ni identifié dans la littérature accessible, et les enzymes responsables comme les éventuelles voies de conjugaison restent non documentées.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune donnée humaine. Chez la souris, les doses intrapéritonéales employées en pharmacologie expérimentale n'ont pas perturbé l'activité locomotrice, et les effets rapportés se limitent à une baisse de la prise alimentaire et des récompenses consommées. Le risque théorique reste celui de la classe : la réduction de la signalisation CB1 a conduit au retrait du rimonabant en 2008 pour effets dépressifs et anxieux, et rien ne permet aujourd'hui d'affirmer qu'une modulation allostérique négative en soit exempte. Cette molécule est un réactif de laboratoire et ne doit pas être ingérée.

Il n'existe aucune méthode de dépistage de routine. La molécule n'est intégrée ni aux panels toxicologiques cliniques, ni aux criblages de nouvelles substances psychoactives, faute de circulation sur le marché récréatif. Une identification supposerait une méthode ciblée en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, construite à partir d'un étalon de référence commercial.

1. 1.Horswill JG et al. PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats. Br J Pharmacol, 2007PMID 17592509
2. 2.Baillie GL et al. CB1 receptor allosteric modulators display both agonist and signaling pathway specificity. Mol Pharmacol, 2013PMID 23160940
3. 3.Wang X et al. Effects of the allosteric antagonist PSNCBAM-1 on CB1 receptor modulation in the cerebellum. Mol Pharmacol, 2011PMID 21189269
4. 4.Nguyen T et al. Rational design of cannabinoid type-1 receptor allosteric modulators: Org27569 and PSNCBAM-1 hybrids. Bioorg Med Chem, 2021PMID 34015703
5. 5.Buechler HM et al. The CB1 negative allosteric modulator PSNCBAM-1 reduces ethanol self-administration via a nonspecific hypophagic effect. Pharmacol Biochem Behav, 2024PMID 38679080
6. 6.PubChem, PSNCBAM-1, CID 11560249 (identifiants et propriétés)