PF-3845

Formule

C₂₄H₂₃F₃N₄O₂

Masse molaire

456.50 g·mol⁻¹

CAS

1196109-52-0

PubChem CID

25154867

Première description

Décrit en 2009 par Kay Ahn, Douglas S. Johnson et leurs collègues de Pfizer, avec l'équipe de Benjamin F. Cravatt au Scripps Research Institute, dans la revue Chemistry & Biology. Le composé a servi de tête de série au PF-04457845, seul membre de la série porté ensuite en essais cliniques.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue d'un programme de chimie médicinale de Pfizer. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucune autre plante, et n'est pas produite par l'organisme. Elle ne circule que comme réactif de recherche destiné aux laboratoires.

InChIKey

NBOJHRYUGLRASX-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PF-3845 est un inhibiteur covalent et irréversible de la FAAH, l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide et les autres amides d'acides gras. Il carbamyle la sérine catalytique S241 du site actif, ce qui inactive durablement l'enzyme jusqu'à sa resynthèse. La molécule ne se fixe pas elle-même sur CB1 ou CB2 : son effet passe entièrement par l'accumulation d'anandamide endogène. Le profilage protéomique fondé sur l'activité a montré, chez le rongeur, une inhibition sélective de la FAAH cérébrale, sans toucher les carboxylestérases hépatiques que visaient des inhibiteurs plus anciens comme l'URB597, et sans activité notable sur la FAAH-2. Les taux cérébraux d'anandamide restent élevés jusqu'à vingt-quatre heures après une prise unique, et les effets antinociceptifs observés dans les modèles inflammatoires s'effacent chez les animaux privés de récepteurs CB1 ou CB2. Le principal défaut du composé est ailleurs : il inhibe aussi les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4, faiblesse corrigée sur son successeur clinique le PF-04457845. Aucune donnée humaine n'existe pour le PF-3845 lui-même, et l'essai clinique du PF-04457845 dans la gonarthrose n'a pas séparé le produit du placebo malgré une inhibition de la FAAH quasi complète : le bénéfice antalgique du rongeur ne s'est pas confirmé chez l'être humain.

Aucune voie biologique connue : le PF-3845 est un produit de synthèse de la classe des urées de pipéridine, formé en laboratoire et non par un être vivant. Il n'existe donc pas de précurseur végétal ni de forme acide naturelle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue d'un programme de chimie médicinale de Pfizer. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucune autre plante, et n'est pas produite par l'organisme. Elle ne circule que comme réactif de recherche destiné aux laboratoires.

Statut

Non listé

Urée de N-aryl pipéridine, appartenant à la famille des inhibiteurs covalents de sérine hydrolase. Le squelette associe un motif carboxamide porté par une pyridin-3-ylamine, une pipéridine centrale et un éther de biaryle terminé par une pyridine trifluorométhylée. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux.

Le composé est actif par voie orale chez le rongeur, avec une biodisponibilité élevée et un passage de la barrière hémato-encéphalique suffisant pour inactiver la FAAH cérébrale. L'inhibition étant covalente, la durée d'action ne suit pas la demi-vie plasmatique mais le rythme de renouvellement de l'enzyme : les taux cérébraux d'anandamide restent élevés jusqu'à vingt-quatre heures après une administration unique. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée pour cette molécule.

Le devenir métabolique du PF-3845 chez l'être humain n'a pas été décrit. Ce qui est documenté relève plutôt de l'inverse : la molécule inhibe les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4, deux enzymes majeures du métabolisme des médicaments, ce qui expose à des interactions et a motivé le remplacement du cycle aminopyridine lors du passage au PF-04457845. La réaction avec la FAAH laisse par ailleurs un adduit carbamoyle sur la sérine catalytique, l'enzyme ne redevenant fonctionnelle qu'après resynthèse.

Aucune étude de toxicité humaine n'existe pour le PF-3845, qui n'a jamais été administré à l'être humain. Chez le rongeur, le profil est décrit comme propre sur les sérine hydrolases, sans l'inhibition des carboxylestérases hépatiques observée avec des inhibiteurs plus anciens. La classe reste toutefois sous surveillance : en 2016, l'essai de phase I de l'inhibiteur BIA 10-2474 conduit à Rennes a provoqué un décès et des lésions neurologiques graves, accident rattaché à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales et non à l'inhibition de la FAAH elle-même. Pour le PF-3845, le signal de risque le mieux établi reste l'inhibition des cytochromes CYP2D6 et CYP3A4, avec le potentiel d'interactions médicamenteuses que cela implique. En pratique, il s'agit d'un réactif de laboratoire, sans place dans un usage humain.

Aucune méthode forensique dédiée n'est standardisée. La molécule n'est pas recherchée dans les criblages toxicologiques de routine ni dans les panels antidopage, et son identification imposerait une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution avec un étalon de référence. En recherche, l'inhibition de la FAAH se mesure indirectement, par profilage protéomique fondé sur l'activité ou par dosage de l'anandamide tissulaire.

1. 1.Ahn K, Johnson DS, Mileni M, et al. Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor that reduces inflammatory pain. Chemistry & Biology, 2009.PMID 19389627
2. 2.Booker L, et al. The FAAH inhibitor PF-3845 acts in the nervous system to reverse LPS-induced tactile allodynia in mice. British Journal of Pharmacology, 2012.
3. 3.Huggins JP, Smart TS, Langman S, Taylor L, Young T. Randomised placebo-controlled trial of the FAAH-1 inhibitor PF-04457845 in osteoarthritis of the knee. Pain, 2012.PMID 22727500
4. 4.van Esbroeck ACM, et al. Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474. Science, 2017.PMID 28596366
5. 5.PubChem, notice du composé CID 25154867 (PF-3845), NCBI.
6. 6.Wikipedia, notice PF-3845 (statut expérimental, absence d'usage clinique approuvé).