ORG27569

Formule

C₂₄H₂₈ClN₃O

Masse molaire

410.00 g·mol⁻¹

CAS

868273-06-7

PubChem CID

44828492

Première description

Décrit en 2005 par Martin R. Price et ses coauteurs dans Molecular Pharmacology, au terme d'une collaboration entre l'université d'Aberdeen, où travaillaient Roger Pertwee et Ruth Ross, et les laboratoires Organon, dont le préfixe Org sert de code interne aux composés. L'article présentait trois indoles apparentés, Org 27569, Org 27759 et Org 29647, et apportait la première démonstration que le récepteur CB1 possède un site allostérique reconnu par des ligands synthétiques. Org 27569 est resté depuis le composé de référence de cette famille, celui sur lequel presque toute la pharmacologie allostérique du CB1 a été construite.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans lien avec le chanvre : elle n'existe dans aucune plante et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. C'est un réactif de laboratoire, distribué comme outil de pharmacologie expérimentale, sans usage médical, sans autorisation de mise sur le marché et sans présence documentée dans les produits de consommation.

InChIKey

AHFZDNYNXFMRFQ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Org 27569 est un indole-2-carboxamide sans parenté structurale avec les cannabinoïdes. Décrit en 2005, il a fourni la première preuve que le récepteur CB1 comporte un site allostérique, que la cristallographie a depuis localisé hors du faisceau de sept hélices, sur la face externe des hélices 2, 3 et 4, dans le feuillet interne de la membrane. Son profil est franchement paradoxal, ce qui explique sa place dans la littérature : il renforce la liaison des agonistes orthostériques au récepteur, avec une coopérativité de liaison positive mesurée autour de 7, tout en agissant comme antagoniste insurmontable de la signalisation, qu'il s'agisse du couplage aux protéines Gi/o ou du recrutement de la β-arrestine. L'ampleur de l'effet dépend fortement de l'agoniste présent, ce qui limite la portée de toute mesure obtenue avec une seule sonde. La suite est moins favorable. Chez l'animal, le composé ne reproduit aucun des effets attendus d'un antagoniste du CB1 dans la tétrade cannabinoïde et ne modifie pas ceux des agonistes ; sa réduction de la prise alimentaire persiste chez des souris dépourvues de récepteur CB1, donc par un mécanisme qui n'est pas celui annoncé, et les doses actives sur le sevrage aux opioïdes chez la souris s'accompagnent d'une baisse de l'activité locomotrice évocatrice d'une sédation. Un travail chez le rat a néanmoins rapporté une atténuation dose-dépendante de la rechute vers la cocaïne et la méthamphétamine. Plusieurs auteurs ont fini par mettre en doute son statut de référence pour la classe. Les données humaines manquent entièrement : aucune administration à l'homme, aucune pharmacocinétique, aucun profil de sécurité.

Aucune voie biosynthétique : ce composé n'est produit par aucun organisme vivant. Il appartient à la classe chimique des indole-2-carboxamides et provient d'une synthèse organique, par formation d'une liaison amide entre un acide indole-2-carboxylique chloré et une amine portant un motif phényl-pipéridine. Aucun précurseur cannabinoïde n'intervient dans sa préparation.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans lien avec le chanvre : elle n'existe dans aucune plante et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. C'est un réactif de laboratoire, distribué comme outil de pharmacologie expérimentale, sans usage médical, sans autorisation de mise sur le marché et sans présence documentée dans les produits de consommation.

Statut

Non listé

Indole-2-carboxamide : noyau indole chloré en position 5 et porteur d'un éthyle en position 3, relié par une fonction amide à une chaîne éthyle substituée par un phényle para-pipéridinyle. Aucun élément du squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux, ni du squelette lipidique des endocannabinoïdes. La série voisine du PSNCBAM-1 occupe la même poche allostérique, ce qui a conduit plusieurs équipes à concevoir des hybrides entre les deux familles.

Aucune donnée humaine : la molécule n'a jamais été administrée à l'homme et ne fait l'objet d'aucun essai clinique. Chez le rongeur, elle a été employée par voie intrapéritonéale, entre 1 et 30 mg/kg selon les protocoles, et par voie intracérébroventriculaire à la dose de 100 µg pour placer le produit directement au contact du système nerveux central. Les paramètres classiques d'absorption, de distribution et de demi-vie ne sont pas publiés, y compris chez l'animal, et le degré de passage de la barrière hématoencéphalique après administration périphérique reste mal établi.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé, ni chez l'homme ni chez l'animal : aucune étude d'identification de métabolites, de stabilité microsomale ou d'implication des cytochromes n'a été publiée pour cette molécule. La fonction amide centrale et le noyau indolique constituent des points de transformation attendus pour cette classe chimique, mais aucun travail expérimental ne vient documenter cette hypothèse.

Aucune donnée humaine de sécurité n'existe, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'homme. Les seuls signaux disponibles proviennent du rongeur et invitent à la prudence. Chez la souris, les doses de 10 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale réduisent l'activité locomotrice et augmentent le temps passé en périphérie de l'arène, deux marqueurs de sédation et d'état anxieux qui compliquent la lecture des tests comportementaux ; la dose de 3 mg/kg, dépourvue de cet effet, n'agit plus sur le sevrage aux opioïdes. La réduction de la prise alimentaire observée chez la souris persiste en l'absence de récepteur CB1, ce qui révèle au moins une cible hors CB1 restée non identifiée. Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune évaluation d'organe cible et aucune donnée de génotoxicité ne sont publiées.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'apparaît ni dans les panels urinaires ou salivaires courants, ni dans les immunodosages cannabinoïdes, dont elle ne partage pas la structure. Aucun cas de médecine légale, aucune saisie douanière et aucun signalement de laboratoire ne lui sont associés dans la littérature. Son dosage relève des seules méthodes chromatographiques mises au point au cas par cas dans les laboratoires de recherche.

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3. 3.Baillie GL et coll., CB1 receptor allosteric modulators display both agonist and signaling pathway specificity, Mol Pharmacol 2013PMID 23160940
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7. 7.Gamage TF, Anderson JC, Abood ME, CB1 allosteric modulator Org27569 is an antagonist/inverse agonist of ERK1/2 signaling, Cannabis Cannabinoid Res 2016PMID 28660254
8. 8.Shao Z et coll., Structure of an allosteric modulator bound to the CB1 cannabinoid receptor, Nat Chem Biol 2019 (structure PDB 6KQI)PMID 31659318
9. 9.Green HM et coll., Insight into the mechanism of action of ORG27569 at the cannabinoid type one receptor utilising a unified mathematical model, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024PMID 38227196
10. 10.Scicluna RL et coll., Effects of CB1 receptor negative allosteric modulator Org27569 on oxycodone withdrawal symptoms in mice, Psychopharmacology (Berl) 2024PMID 38676755
11. 11.PubChem, composé CID 44828492 (Org 27569)