THC-O-phosphatePhosphate de Δ9-tétrahydrocannabinol

Formule

C₂₁H₃₁O₅P

Masse molaire

394.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

9865413

Première description

L'approche remonte à 1978, quand Yoshimura, Watanabe, Oguri, Fujiwara et Ueki publient dans le Journal of Medicinal Chemistry la synthèse et l'évaluation pharmacologique d'un ester phosphate de tétrahydrocannabinol. L'objectif était le même que pour les autres promédicaments de l'époque : obtenir une forme hydrosoluble d'un composé qui ne l'est pas, afin de pouvoir l'injecter dans les protocoles de recherche animale. Une précision s'impose sur la lecture de cette fiche : les travaux de 1978 portaient sur l'ester du Δ8-THC, isomère moins actif mais plus stable, tandis que la présente entrée décrit l'ester du Δ9-THC, dont le même schéma réactionnel permet l'obtention.

Origine

Composé semi-synthétique, absent du cannabis. Il résulte de la phosphorylation du phénol du tétrahydrocannabinol, opération qui introduit un groupement fortement ionisable et donc hydrosoluble. Il n'a pas d'existence commerciale et relève du domaine de la recherche.

InChIKey

PXBRWSCGFNNIKS-IAGOWNOFSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le phosphate de tétrahydrocannabinol est un promédicament hydrosoluble obtenu par phosphorylation du phénol du THC, sur le modèle de la psilocybine, elle aussi ester phosphorique d'un composé actif. L'analogie s'arrête cependant à la structure. Yoshimura et collaborateurs (1978), qui ont conduit ces travaux sur l'ester du Δ8-THC, ont constaté que le phosphate s'hydrolyse difficilement, aussi bien par la phosphatase alcaline que par un homogénat de foie de souris, ce qui compromet le principe même du promédicament. Le profil pharmacologique en porte la trace : l'effet cataleptogène et la potentialisation du sommeil au thiopental chez la souris ne représentaient qu'environ dix et sept pour cent de ceux du Δ8-THC, tandis que l'effet hypothermique gardait une puissance comparable avec une durée allongée. La toxicité aiguë était en revanche bien inférieure à celle du composé mère. La présente entrée décrit l'ester du Δ9-THC, obtenu par le même schéma ; les données pharmacologiques citées proviennent de la série Δ8 et ne lui sont transposables qu'avec prudence.

Aucune voie végétale. Le composé est l'ester phosphorique du Δ9-THC : la fonction phénol en position 1 du squelette benzo[c]chromène porte un groupement dihydrogénophosphate. C'est ce groupement, ionisé au pH physiologique, qui confère l'hydrosolubilité. La molécule est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Composé semi-synthétique, absent du cannabis. Il résulte de la phosphorylation du phénol du tétrahydrocannabinol, opération qui introduit un groupement fortement ionisable et donc hydrosoluble. Il n'a pas d'existence commerciale et relève du domaine de la recherche.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Ester phosphorique du tétrahydrocannabinol. Le squelette benzo[c]chromène, la chaîne pentyle et la stéréochimie 6aR,10aR sont conservés ; seule la fonction phénol porte le groupement phosphate. Cette classe de promédicaments fonctionne bien quand une phosphatase clive efficacement l'ester, comme dans le cas de la psilocybine ; ici, la résistance du phénol encombré à l'action des phosphatases fait échouer le mécanisme.

Le composé a été conçu pour l'administration parentérale que permet son hydrosolubilité. Sa cinétique est dominée par la lenteur de l'hydrolyse : l'ester du Δ8-THC résiste à la phosphatase alcaline comme à l'homogénat hépatique de souris in vitro, ce qui se traduit in vivo par une puissance amoindrie sur les effets rapides et par un allongement de la durée de l'effet hypothermique. Aucune donnée humaine n'existe.

L'étape limitante est la déphosphorylation, qui devrait libérer le tétrahydrocannabinol mais s'accomplit mal. La fraction effectivement hydrolysée suit ensuite le métabolisme du THC : hydroxylation en position 11, oxydation en acide 11-nor-9-carboxylique, glucuronidation. La faible efficacité de la première étape explique que le composé se comporte davantage comme une molécule propre, peu active, que comme une réserve de THC.

La toxicité aiguë mesurée chez la souris était bien inférieure à celle du Δ8-THC, conséquence attendue d'une libération incomplète du principe actif. Aucune donnée humaine n'existe et le composé ne circule pas comme produit de consommation. Il ne doit pas être confondu avec le THC-O-acétate, ester acétique dont la pyrolyse produit du cétène et qui pose, lui, un problème de sécurité respiratoire documenté.

Non recherché en toxicologie de routine. Sa mise en évidence supposerait une méthode ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, le groupement phosphate rendant la molécule fortement polaire et donc mal adaptée aux méthodes conçues pour les cannabinoïdes neutres. Une exposition se traduirait aussi par la présence de THC et de ses métabolites usuels.

1. 1.Yoshimura et coll. 1978 : synthèse et activité pharmacologique d'un ester phosphate du Δ8-THCPMID 569207
2. 2.PubChem CID 9865413 : ester phosphorique du tétrahydrocannabinol