Surinabant

Formule

C₂₃H₂₃BrCl₂N₄O

Masse molaire

546.30 g·mol⁻¹

CAS

288104-79-0

PubChem CID

9849616

Première description

Décrit en 2004 par Rinaldi-Carmona et ses collègues des laboratoires Sanofi-Synthelabo, dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sous le code SR147778. Le développement clinique a été conduit par Sanofi-Aventis entre 2004 et 2008, d'abord dans l'obésité puis dans le sevrage tabagique, avant d'être interrompu dans le sillage du retrait du rimonabant.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue des travaux de chimie médicinale de Sanofi sur la série des diarylpyrazoles ouverte par le rimonabant. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun autre organisme vivant : son existence se limite au laboratoire et aux essais cliniques du promoteur.

InChIKey

HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le surinabant (SR147778) est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, de la famille des diarylpyrazoles, structurellement très proche du rimonabant. Son affinité pour le CB1 est nanomolaire et sa sélectivité vis-à-vis du CB2 dépasse deux ordres de grandeur ; le criblage initial n'a révélé aucune activité notable sur plus d'une centaine d'autres cibles. Chez l'animal, par voie orale et avec une durée d'action longue, il antagonise l'hypothermie et l'analgésie induites par les agonistes cannabinoïdes et réduit la prise d'éthanol, de saccharose et de nourriture. Chez le volontaire sain, une étude en cross-over a montré qu'il inhibe fortement les effets du THC inhalé, sur la fréquence cardiaque comme sur les mesures centrales (oscillations posturales, vigilance, sensation d'ivresse), aux doses moyennes et hautes, sans effet propre décelable. Ce que la littérature n'a pas établi, en revanche, c'est un bénéfice clinique : l'essai contrôlé de sevrage tabagique n'a montré aucune amélioration du taux d'abstinence par rapport au placebo, seulement une réduction modeste de la prise de poids après l'arrêt du tabac. Le développement a été interrompu en 2008, après la suspension du rimonabant pour effets indésirables psychiatriques, qui a emporté toute la classe. Les données humaines se limitent donc à quelques essais de phase I et de phase II.

Aucune voie de biosynthèse naturelle. Le surinabant est un produit de synthèse organique de la classe des diarylpyrazoles, obtenu par construction du noyau pyrazole puis formation de la carboxamide N-pipéridinylée. Il n'a jamais été isolé d'une plante, d'un champignon ni d'un tissu animal.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue des travaux de chimie médicinale de Sanofi sur la série des diarylpyrazoles ouverte par le rimonabant. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun autre organisme vivant : son existence se limite au laboratoire et aux essais cliniques du promoteur.

Statut

Non listé

Diarylpyrazole-3-carboxamide, analogue direct du rimonabant portant un substituant 4-bromophényle en position 5 du pyrazole et un groupe éthyle en position 4. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les endocannabinoïdes.

Par voie orale chez le volontaire sain, le pic plasmatique survient en une heure et demie environ, et l'exposition croît de façon moins que proportionnelle à la dose. La demi-vie terminale est très longue, de l'ordre d'une semaine en administration répétée, ce qui implique une accumulation marquée. L'élimination se fait principalement par voie fécale.

Le métabolisme repose principalement sur le cytochrome CYP3A4, ce qui expose la molécule aux interactions classiques avec les inhibiteurs et les inducteurs de cette isoenzyme. L'excrétion est majoritairement fécale. Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'une caractérisation publiée détaillée.

Dans l'essai contrôlé de sevrage tabagique, les événements indésirables plus fréquents sous surinabant que sous placebo ont été des céphalées, des nausées, une insomnie, une anxiété, des rhinopharyngites, des diarrhées et une transpiration excessive. L'étude d'interaction avec le THC n'a rapporté aucun événement grave, les effets observés restant légers à modérés et transitoires. Le point critique est un risque de classe plutôt qu'un signal propre à cette molécule : avec le rimonabant, les antagonistes et agonistes inverses du CB1 ont montré une augmentation des troubles de l'humeur, de l'anxiété et des idées suicidaires, motif de la suspension européenne d'octobre 2008 et de l'arrêt du développement du surinabant, de l'otenabant, de l'ibipinabant et du taranabant. Les données humaines de sécurité au long cours manquent pour le surinabant, et aucune étude publiée de toxicité chronique ne lui est consacrée.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est documentée. Le surinabant ne figure pas dans les panels toxicologiques usuels, ni parmi les substances suivies par le système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives. Les concentrations plasmatiques rapportées dans la littérature proviennent uniquement des dosages réalisés dans le cadre des essais cliniques du promoteur.

1. 1.Rinaldi-Carmona M et al. SR147778, a new potent and selective antagonist of the CB1 cannabinoid receptor: biochemical and pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther, 2004.PMID 15131245
2. 2.Klumpers LE et al. Surinabant, a selective cannabinoid receptor type 1 antagonist, inhibits delta-9-tetrahydrocannabinol-induced central nervous system and heart rate effects in humans. Br J Clin Pharmacol, 2013.PMID 23278647
3. 3.Tonstad S, Aubin HJ. Efficacy of a dose range of surinabant, a cannabinoid receptor blocker, for smoking cessation: a randomized controlled clinical trial. J Psychopharmacol, 2012.PMID 22219220
4. 4.PubChem, fiche composé CID 9849616 (Surinabant), NCBI.
5. 5.ClinicalTrials.gov NCT00432575, Efficacy and Safety of Surinabant Treatment as an Aid to Smoking Cessation (SURSMOKE), promoteur Sanofi, phase 2, 2007 à 2008.
6. 6.Agence européenne des médicaments, EPAR Acomplia (rimonabant) : suspension de l'autorisation de mise sur le marché en 2008 et retrait en 2009.